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Il morbillo è l’esempio da manuale di malattia contagiosa, con un R0 che di solito si indica tra 12 e 18. Se però si guardano le stime vere e proprie, il numero si rifiuta di stare fermo: una classica raccolta di studi condotti in luoghi ed epoche diverse lo collocava ovunque tra circa 5 e 18, e rassegne successive hanno trovato una dispersione ancora più ampia. Una persona infetta, in una popolazione interamente suscettibile, potrebbe contagiarne altre cinque, oppure diciotto.
Il virus è lo stesso in ognuna di queste stime. Ciò che cambia, almeno in parte, è la società che attraversa. Se negli anni della pandemia avete assimilato R0 come ha fatto la maggior parte delle persone, cioè come una proprietà fissa impressa nella biologia del patogeno, che il virus porta con sé ovunque vada, i numeri del morbillo sono un problema.
Da un modo di organizzare le persone all’altro, il parametro centrale della dinamica epidemica varia di oltre tre volte. Una parte di questa differenza dipende dall’affollamento degli autobus e dalla densità delle classi, e nulla di tutto questo è scritto nel genoma. La matematica che descrive il fenomeno esiste da quasi un secolo, ma di rado è arrivata al pubblico in una forma utilizzabile.
La forma della curva
La matematica moderna delle epidemie prese forma nel 1927, quando la biologia matematica era ancora un campo giovane. Due scienziati scozzesi, W.O. Kermack e A.G. McKendrick, gettarono le basi concettuali di quasi tutto ciò che sarebbe venuto dopo nella modellistica delle malattie infettive, comprese le curve apparse sugli schermi televisivi nel 2020.
Il modello SIR divide una popolazione in tre compartimenti: Suscettibili (chi può contrarre la malattia), Infetti (chi ce l’ha in questo momento) e Guariti o Rimossi (chi non può più trasmetterla). Due tassi governano la dinamica. β è la probabilità di trasmissione per contatto moltiplicata per il tasso medio di contatto. γ è il tasso con cui gli infetti guariscono o vengono rimossi. Il rapporto β/γ in una popolazione interamente suscettibile è R0.
Quando R0 è maggiore di 1, l’epidemia cresce. Ogni persona infetta genera più di un nuovo caso; il bacino degli infetti si allarga. Ma non si allarga all’infinito. L’atto di infettare le persone è anche l’atto di sottrarle al bacino dei suscettibili. Man mano che la quota di suscettibili cala, scende anche il numero di riproduzione effettivo, Rt: il numero medio reale di nuove infezioni per caso in un dato momento. Quando Rt scende a 1, l’epidemia raggiunge il picco. Quando Rt va sotto 1, l’epidemia declina.
Ecco perché le curve epidemiche hanno la forma che hanno. La crescita esponenziale iniziale, il picco e il calo finale si ripetono di patogeno in patogeno e di secolo in secolo. Le epidemie reali arrivano spesso in più ondate di questo tipo, come accadde nel 1918, quando cambiano i comportamenti, si alternano le stagioni o il virus muta; ma ogni ondata segue la stessa aritmetica, perché la stessa struttura matematica descrive qualsiasi patogeno che si diffonda da persona a persona in una popolazione suscettibile.
Né l’epidemia si arresta quando Rt tocca 1. Sfora: lo slancio accumulato nel bacino degli infetti continua a generare nuovi casi per qualche tempo dopo che la traiettoria si è invertita. Lasciata a sé stessa, l’epidemia finisce quando il bacino dei suscettibili si è svuotato abbastanza da rendere impossibile una trasmissione sostenuta, che qualcosa abbia sconfitto il patogeno oppure no. Interventi, esposizioni interrotte o il semplice caso possono chiudere un focolaio prima, con la maggior parte delle persone ancora suscettibile.
Per una malattia con R0 pari a 2, l’epidemia resta senza combustibile dopo aver infettato circa l’80% di una popolazione interamente suscettibile, se nulla interviene. Con R0 pari a 3, la quota è di circa il 94%.
L'equazione della dimensione finale
Nel modello SIR il tasso d'attacco finale soddisfa z = 1 − e^(−R0·z), dove z è la quota della popolazione che alla fine risulta infettata. Con R0 = 1,5, circa il 58% della popolazione finisce per infettarsi. Il calcolo presuppone che nessuno sia immune all'inizio e che nessun intervento venga mantenuto. La relazione non è lineare: piccoli aumenti di R0 nella fascia bassa producono grandi aumenti del tasso d'attacco. Per questo contenere un patogeno con R0 appena sopra 1 è fattibile, mentre contenerne uno con R0 pari a 5 senza vaccinazione significa tagliare la trasmissione di oltre quattro quinti; e per questo la soglia di immunità di gregge, cioè la quota di immuni necessaria a portare Rt sotto 1, sale ripidamente con R0. Lo sforamento fa sì che l'epidemia infetti sempre più persone di quante ne indicherebbe la sola soglia.Di che cosa è fatto R0
Il quadro SIR è uno dei modelli più influenti di tutta la biologia. La sua logica di fondo, fatta di suscettibili, infezioni e rimozioni, è il punto di partenza di praticamente ogni analisi quantitativa seria delle malattie infettive, dall’influenza del 1918 alla COVID-19.
R0 si può scomporre come β × D: il tasso di trasmissione moltiplicato per la durata media dell’infettività. Il tasso di trasmissione β è a sua volta il prodotto di due fattori: la probabilità che un contatto tra una persona infetta e una suscettibile porti alla trasmissione, e la frequenza con cui questi contatti avvengono. Il primo è in gran parte biologia, anche se mascherine e ventilazione possono abbassarlo. Il secondo, il tasso di contatto, misura quanto spesso individui infetti e suscettibili si incontrano, ed è una proprietà della società: con quale densità vivono le persone, come usano i mezzi pubblici, come i bambini si distribuiscono negli spazi comuni.
Basta cambiare la struttura sociale per cambiare direttamente R0, senza bisogno di alcuna mutazione. Il morbillo è stato studiato in più ambienti sociali di quasi ogni altro patogeno umano, e il familiare «R0 da 12 a 18» viene da appena due di essi, gli Stati Uniti del primo Novecento e l’Inghilterra e il Galles del dopoguerra; altrove, le stime scendono fino a circa 5.
Parte di questa dispersione riflette il modo diverso in cui ciascuno studio ha modellato i dati; parte riflette differenze reali di densità di popolazione, dimensione delle famiglie, scolarizzazione e mescolanza sociale, il che fa di R0, nelle parole di una rassegna, «una funzione del comportamento e dell’organizzazione sociale umana». I valori variano ancora più del 12–18 dei manuali, perciò ai paesi conviene stimare R0 a partire da dati locali anziché prendere in prestito la cifra da manuale.
Quando un intervento di sanità pubblica chiude le scuole o sconsiglia gli assembramenti al chiuso, abbassa il tasso di contatto; le mascherine sui mezzi pubblici riducono la probabilità che un dato contatto trasmetta il virus. La biologia del virus resta invariata; il suo R effettivo in quella popolazione scende, di una quantità calcolabile. Chiamare tutto questo «combattere il virus» induce le persone ad aspettarsi la sconfitta del patogeno. Ciò che l’intervento fa è limitare quante persone il patogeno raggiunge, e può farlo solo entro certi limiti e a un certo costo.
Quattro pandemie, una sola struttura
La pandemia influenzale del 1918 uccise almeno 50 milioni di persone, forse 100 milioni. Fu la pandemia influenzale più letale mai registrata e la pandemia più letale del Novecento. Il suo R0, però, era modesto. Un modello epidemico calibrato sulle curve dei decessi di 45 città statunitensi ha trovato un numero di riproduzione mediano inferiore a 3, e un numero di riproduzione di base mediano inferiore a 4 anche tenendo conto dell’immunità pregressa. Messe insieme, le stime pubblicate collocano la mediana ad appena 1,8. È meno del morbillo in qualsiasi contesto, e meno di quanto la maggior parte dei lettori immagini per una catastrofe di quella portata.
Ciò che rese catastrofico il 1918 fu il tasso di letalità, straordinariamente alto, e stranamente alto negli adulti giovani e sani. La curva della mortalità per età aveva la forma di una W, cosa che distingue il 1918 da quasi tutte le altre pandemie influenzali: accanto ai consueti picchi nei lattanti e negli anziani c’era un terzo picco nei giovani adulti, e quasi la metà di tutti i decessi per influenza ricadde nella fascia tra i 20 e i 40 anni. È un andamento raro: nelle normali stagioni influenzali quasi tutti i decessi avvengono tra gli anziani, mentre nel 1918 la mortalità fu massima tra i giovani.
R0 misura quante persone infetta ciascun caso. Non dice nulla sulla rapidità con cui queste infezioni si susseguono, né sul danno per caso. Un’epidemia con una trasmissibilità modesta e un alto tasso di letalità può uccidere molte più persone di una con una trasmissibilità esplosiva e una bassa letalità. I due parametri sono distinti e non devono necessariamente muoversi insieme. Confonderli, supponendo che un numero catastrofico di vittime implichi un R0 alto o che un R0 alto implichi un numero catastrofico di vittime, lascia le persone sistematicamente incapaci di ragionare sul rischio epidemico.
Il mistero della curva a W
Perché nel 1918 i giovani adulti morissero a tassi così elevati resta controverso. Le ipotesi principali non si escludono a vicenda. Peccato antigenico originale: sistemi immunitari plasmati da ceppi influenzali precedenti potrebbero aver montato contro il virus H1N1 del 1918 una risposta crociata più dannosa che protettiva. Tempesta di citochine: le forti risposte immunitarie degli adulti più giovani e sani potrebbero aver generato reazioni iperinfiammatorie che causavano più danni dell'infezione stessa. Polmonite batterica secondaria: in assenza di antibiotici, le infezioni pneumococciche successive all'influenza erano spesso fatali, e l'affollamento del tempo di guerra creava condizioni ideali per le infezioni secondarie. Le analisi geografiche complicano ulteriormente il quadro. A Madrid i giovani adulti affrontavano il rischio standardizzato più alto, eppure lì ci sono scarse prove di una vera curva a W dell'eccesso di mortalità; il tributo pagato dai giovani adulti variava da luogo a luogo. I registri canadesi e statunitensi mostrano un picco di mortalità esattamente a 28 anni, che Gagnon e colleghi hanno collegato all'esposizione nei primi anni di vita all'«influenza russa» del 1889–90, una forma di imprinting immunitario.Le pandemie del 1957 (H2N2) e del 1968 (H3N2) ebbero entrambe stime di R0 ben al di sotto di quelle del morbillo. La pandemia del 1968 uccise circa un milione di persone nel mondo, poco meno di quella del 1957, che ne aveva uccise 1,1 milioni, con un R0 paragonabile. Il ceppo H3N2 conservava la neuraminidasi N2 del virus H2N2 che circolava dal 1957, per cui il nuovo virus era nuovo solo a metà per una popolazione che aveva passato un decennio a incontrare la N2. In Europa e in Asia la maggior parte dei decessi della pandemia del 1968 slittò alla seconda stagione; i ricercatori che hanno documentato questo ritardo hanno proposto come spiegazione una maggiore immunità preesistente contro la N2, seguita da una successiva deriva della neuraminidasi. Le stime collocano l’R0 della prima ondata del 1968 tra 1,06 e 2,06. Nel 1968 il bacino dei suscettibili era già più piccolo di quanto suggerisse la cifra grezza della popolazione, ristretto dalle esposizioni precedenti e non da un qualche intervento.
Ci sono poi i due virus della SARS. Per SARS-CoV-1 le stime di R0 andavano da 2 a 5. Quelle per il ceppo originale di SARS-CoV-2 si concentravano intorno a 3. Sono valori abbastanza vicini perché R0, da solo, non basti a spiegare perché l’epidemia di SARS fu contenuta a livello mondiale nel 2003 mentre la COVID uccise milioni di persone e divenne endemica.
La differenza sta nella tempistica del picco di escrezione virale rispetto all’esordio dei sintomi. Con SARS-CoV-1 la carica virale raggiunge il picco nella seconda settimana di malattia, dopo la comparsa dei sintomi gravi — i pazienti erano già ricoverati prima di essere al massimo della contagiosità. Con SARS-CoV-2 l’escrezione inizia durante il periodo di incubazione e raggiunge il picco intorno all’esordio dei sintomi o subito prima. In un focolaio in una casa di cura nello Stato di Washington, i test trovarono virus vitale nei campioni di 17 dei 24 residenti presintomatici, alcuni prelevati fino a sei giorni prima della comparsa dei sintomi. Un editoriale di accompagnamento definì questa diffusione asintomatica e presintomatica il «tallone d’Achille» del controllo della COVID: gran parte della trasmissione avviene prima che la persona infetta sappia di essere malata.
Con un R0 simile, i due virus ebbero esiti opposti sul fronte del contenimento, una differenza che il modello SIR di base non può vedere, perché non tiene conto del momento dell’infezione in cui una persona è più contagiosa.
Il patogeno che evolve
Le sezioni precedenti trattano il patogeno come un’entità fissa — una semplificazione utile per costruire il quadro, ma falsa sul piano biologico. Il virus evolve per tutta la durata dell’epidemia, sotto una pressione selettiva costante, e questa evoluzione è in parte prevedibile, anche se la sua direzione dipende dalle condizioni.
La divulgazione scientifica continua a ripetere una semplificazione in particolare, che come regola generale non regge: l’idea che i virus evolvano inevitabilmente, col tempo, verso una virulenza minore, perché uccidere il proprio ospite è una cattiva strategia evolutiva.
All’inizio di un’epidemia, quando il bacino dei suscettibili è ampio e le occasioni di trasmissione abbondano, la pressione selettiva sul patogeno favorisce nettamente la trasmissibilità. Un ceppo che si replica in modo esplosivo e raggiunge nuovi ospiti prima di uccidere quello attuale può prevalere su un ceppo più blando, anche a un costo reale per l’ospite. I biologi evoluzionisti organizzano questa teoria intorno a quelle che chiamano le tre T: trade-off, trasmissione e tempi. La direzione della selezione è condizionata: dipende dal punto in cui l’epidemia si trova lungo la sua traiettoria, da quali colli di bottiglia della trasmissione esistono, da come l’immunità plasma il bacino di ospiti disponibili. Il motore di questa logica regge bene alla prova degli esperimenti: una replicazione più rapida all’interno dell’ospite va di pari passo sia con una virulenza più alta sia con una trasmissione più alta. Poiché il danno accompagna così spesso una buona diffusione, la selezione a favore della trasmissibilità non rende necessariamente un patogeno più mite.
Man mano che l’epidemia matura e i suscettibili si fanno più rari, il calcolo cambia. I ceppi che lasciano gli ospiti in movimento, che continuano ad andare al lavoro e a frequentare altre persone al chiuso, possono acquisire un vantaggio di trasmissione sui ceppi che li debilitano. Essere meno debilitanti non rende necessariamente questi ceppi meno letali.
La variante Omicron della COVID mostra trasmissibilità e gravità che si separano, anche se non può dimostrare che la causa sia stata la selezione a favore di ospiti mobili. Le stime aggregate indicavano per Omicron un numero di riproduzione di base medio di 9,5, e gli studi che hanno stimato questo numero per entrambe le varianti collocavano il suo numero di riproduzione di base, in media, a circa 2,5 volte quello di Delta. Omicron causò meno decessi per infezione, soprattutto nelle popolazioni con un’immunità pregressa da vaccinazione o da infezioni precedenti. Ma si diffuse abbastanza in fretta da mantenere consistenti i ricoveri e la mortalità complessivi per tutta la transizione. I discorsi secondo cui la pandemia stava «volgendo al termine» con l’arrivo di Omicron confondevano la minore gravità di ogni singola infezione con la sicurezza.
Estinzione o equilibrio
Un’epidemia locale può spegnersi mentre il suo patogeno circola altrove, ma nel lungo periodo un patogeno umano va incontro a uno di due destini. O viene eliminato dalle popolazioni umane, spinto all’estinzione dall’immunità, dagli interventi o dall’esaurimento di ogni ospite utile, oppure diventa endemico: un livello di circolazione duraturo, spesso stagionale, sostenuto dal continuo ricambio di ospiti suscettibili attraverso le nascite, il calo dell’immunità o un’evoluzione capace di eludere la risposta immunitaria.
La soglia di immunità di gregge è 1 − 1/R0. Con l’R0 del morbillo, pari a circa 15, la soglia arriva a circa il 93%. Ecco perché le campagne di vaccinazione contro il morbillo diventano vulnerabili quando la copertura scende sotto il 95%. Tra il 2018 e il 2022 la copertura media con la prima dose nei paesi UE/SEE è scesa dal 95% al 92%. Nel 2023 i paesi UE/SEE hanno segnalato quasi 2.400 casi di morbillo, circa tre quarti dei quali in Romania, dove nel dicembre 2023 è stata dichiarata un’epidemia nazionale di morbillo.
Per il ceppo originale di SARS-CoV-2, con un R0 intorno a 3, la soglia era di circa il 67%. I dibattiti pubblici del 2020 e dell’inizio del 2021 sul raggiungimento dell’«immunità di gregge naturale», soprattutto intorno alla Dichiarazione di Great Barrington, si svolgevano sullo sfondo di questa stima. Quando Delta divenne dominante, il suo R0 era stimato intorno a 5, il che portava la soglia a circa l’80%. Con l’R0 medio di Omicron, intorno a 9,5, la soglia si avvicinava al 90%. Un’immunità di gregge naturale a quel livello, raggiungibile solo attraverso un’infezione di massa in una popolazione con un’immunità pregressa disomogenea, implica un numero di morti che rende la strategia incoerente nei suoi stessi termini.
Perché il vaiolo è stato eradicato e la COVID non può esserlo
Il vaiolo resta l'unica malattia umana mai eradicata, grazie a una campagna di vaccinazione mondiale deliberata. Il suo R0, stimato tra circa 3,5 e 6 nelle popolazioni non vaccinate, implicava una soglia di immunità di gregge di circa il 70–83%, raggiungibile con il coordinamento. Ma i vantaggi decisivi stavano nella malattia stessa. Il vaiolo non ha serbatoi animali: una volta eliminato dalle popolazioni umane, non può riemergere da un ospite non umano. La sua presentazione visibile, un'eruzione cutanea caratteristica che compariva prima del picco di contagiosità o insieme a esso, rendeva i casi identificabili senza test di laboratorio e consentiva la vaccinazione ad anello: colpire le reti di trasmissione invece di richiedere una copertura universale. L'ultimo caso naturale fu quello di Ali Maow Maalin, in Somalia, nel 1977. L'OMS dichiarò l'eradicazione nel 1980. La COVID, al contrario, ha serbatoi animali, evolve a un ritmo che genera di continuo varianti capaci di eludere l'immunità e raggiunge il picco di contagiosità prima dell'esordio dei sintomi. Eradicare la COVID a livello mondiale non è mai stato una prospettiva realistica, una volta che si era stabilita una trasmissione umana sostenuta.Il confine tra l’eliminazione e l’endemicità è più sfumato di quanto suggeriscano i manuali. Una malattia può persistere a lungo con una prevalenza bassa anche al di sotto della soglia epidemica classica, quando un rivolo di infezioni importate non rilevate continua a riaccendere focolai locali; un modello di questo meccanismo riproduce l’andamento dei dati sulla COVID-19 in Inghilterra. L’influenza A non può essere eliminata perché mantiene serbatoi animali, va incontro a deriva antigenica da una stagione all’altra e di tanto in tanto compie un salto verso un sottotipo del tutto nuovo.
Un problema di alfabetizzazione
Durante la COVID, gli epidemiologi stavano elaborando tutto questo negli articoli scientifici. Tre fallimenti della comunicazione pubblica risalgono al divario tra ciò che la matematica mostrava e ciò che il pubblico era in grado di leggere.
Il primo: «appiattire la curva» fu ampiamente inteso come prevenire la malattia. Ciò che significava, come poteva vedere chiunque applicasse l’equazione della dimensione finale del modello SIR, era distribuire nel tempo buona parte dello stesso carico di infezioni, in modo che i ricoveri simultanei non travolgessero la capacità del sistema sanitario, il che è un obiettivo diverso. Nel quadro SIR di base, interventi comportamentali temporanei, imposti e poi allentati quando la pressione cala, cambiano soprattutto la forma e la tempistica della curva; ne riducono l’area solo tagliando lo sforamento, e di quanto dipende da quando iniziano e da quanto a lungo e con quanta intensità durano. Interventi prolungati che tengono bassa la trasmissione fino all’arrivo di un vaccino possono ridurre molto di più le infezioni totali, se il cambiamento dei comportamenti dura abbastanza o il vaccino arriva abbastanza presto. In gran parte del dibattito pubblico il messaggio si ridusse a un’affermazione più semplice: sopprimere presto, prevenire del tutto. Una popolazione con questa idea in testa non era attrezzata per capire perché restrizioni e contagi in aumento convivessero per più ondate, o perché la fine di ciascuna ondata non fosse una vittoria. Per una popolazione che ricorreva a interventi temporanei contro un patogeno con R0 superiore a 1, mentre la maggior parte delle persone era ancora suscettibile, l’attesa matematica era sempre che l’epidemia sarebbe ripartita.
Il secondo: l’immunità di gregge fu trattata come una soglia monitorata da comitati di esperti, mentre chiunque disponesse di una stima pubblica di R0 e di una calcolatrice poteva ricavarla. Per il ceppo originale, con R0 intorno a 3, il modello semplice colloca la soglia vicino al 67%. Raggiungerla solo attraverso le infezioni in un paese di 50 milioni di abitanti significa circa 33,5 milioni di infezioni. Una meta-analisi precedente ai vaccini stimava il tasso di letalità per infezione aggregato della COVID a circa lo 0,68%, il che implica circa 230.000 morti solo per raggiungere la soglia, prima che lo sforamento ne aggiunga altri. Gli epidemiologi facevano questo tipo di calcolo sulle riviste scientifiche, ma di rado quei conti fecero da cornice al dibattito pubblico sulla Dichiarazione di Great Barrington. Il risultato fu una popolazione incapace di valutare il costo reale dell’approccio che le veniva proposto.
Il terzo: le varianti furono presentate come sorprese biologiche. Alfa, Delta e Omicron furono introdotte ciascuna come uno sviluppo inatteso che richiedeva nuove indicazioni. Il quadro delle tre T legge diversamente l’ascesa di varianti più trasmissibili: con un enorme bacino di suscettibili e una trasmissione incontrollata in gran parte del mondo, una selezione a favore della trasmissibilità era un esito condizionato ma prevedibile dell’ambiente che l’epidemia stessa stava generando. Questa previsione condizionata raramente orientò il modo in cui le nuove varianti venivano spiegate al pubblico.
Senza alfabetizzazione epidemiologica, ogni decisione importante su scuole, mascherine, vaccini, lockdown o sul costo accettabile di un’immunità di gregge «naturale» dipende dai funzionari che conoscono i parametri e da ciò che scelgono di tradurre in linguaggio pubblico. Con essa, le persone possono verificare l’aritmetica e chiedere conto di quelle decisioni.
Lo stesso virus del morbillo può mostrare un R0 di 18 o di appena 5, in parte per come sono organizzate le persone che attraversa. Un pubblico che sa leggere quel numero può discutere di quell’organizzazione.
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