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Nel giugno 2018 la Food and Drug Administration statunitense approvò la plazomicina, commercializzata come Zemdri, per le infezioni complicate delle vie urinarie, comprese quelle renali. Achaogen l’aveva progettata come un’arma contro gli enterobatteri resistenti ai carbapenemi, ma la FDA respinse l’indicazione per le infezioni del sangue e lasciò al farmaco un’autorizzazione ristretta all’ambito urinario. Gli organismi resistenti ai carbapenemi causano proprio le infezioni che, negli ospedali, uccidono quando nient’altro funziona. La plazomicina era efficace contro ceppi che altrimenti sarebbero stati quasi impossibili da trattare, e aveva superato una sperimentazione registrativa di fase 3.
Nei suoi primi sei mesi sul mercato, dal lancio nel luglio 2018 alla fine dell’anno, generò vendite per circa 800.000 dollari.
Achaogen, l’azienda che l’aveva sviluppata, presentò istanza di fallimento secondo il Chapter 11 nell’aprile 2019, dieci mesi dopo l’approvazione della FDA. Il farmaco funzionava, e la FDA lo aveva approvato. A far affondare l’azienda fu la logica commerciale: un’indicazione ristretta, un mercato piccolo e ospedali che tenevano il farmaco in riserva, come è giusto che facciano, per i pazienti con poche altre possibilità.
Il suo fallimento dopo l’approvazione era prevedibile, e le ragioni vanno ben oltre una singola azienda.
Un meccanismo indifferente
Escherichia coli è il batterio che si trova in quasi ogni intestino umano, sulle dita di chi lavora con il cibo e nel sangue dei pazienti con sepsi. In condizioni di laboratorio ideali si divide ogni venti minuti, circa settanta generazioni al giorno. Nell’intestino cresce molto più lentamente, forse una volta ogni quindici ore, ma i numeri compensano la lentezza: il corpo umano ospita decine di migliaia di miliardi di batteri. In una popolazione di mille miliardi di organismi, se una mutazione di resistenza compare una volta ogni cento milioni di replicazioni, si presenta circa diecimila volte in una sola generazione. Se si espone quella popolazione a un antibiotico che uccide i batteri sensibili, le varianti resistenti si riproducono senza ostacoli.
Il meccanismo accelera grazie al trasferimento genico orizzontale: i batteri possono passarsi geni di resistenza da un organismo all’altro senza riprodursi, superando i confini tra specie e perfino tra generi. I geni si spostano più facilmente tra batteri geneticamente compatibili che condividono un habitat, come l’intestino umano o un impianto di depurazione, e col tempo questi trasferimenti costruiscono un patrimonio comune di geni di resistenza distribuito tra molte specie.
Come la resistenza salta da una specie all'altra
I tre meccanismi del trasferimento genico orizzontale sono la coniugazione, la trasformazione e la trasduzione. Nella coniugazione due cellule batteriche entrano in contatto diretto e un plasmide, un piccolo frammento circolare di DNA, viene copiato dall'una all'altra. Quel plasmide può portare più geni di resistenza contemporaneamente. La trasformazione avviene quando i batteri assorbono DNA libero dall'ambiente, compreso quello di organismi morti. La trasduzione avviene quando i batteriofagi (virus che infettano i batteri) incorporano per errore DNA batterico e lo trasferiscono a un nuovo ospite. Nessuno di questi meccanismi richiede che il ricevente appartenga alla stessa specie del donatore. Un gene di resistenza evolutosi in Salmonella in un capannone di polli può, per questa via, comparire in Klebsiella pneumoniae in un reparto di terapia intensiva. Il paziente di quel reparto potrebbe non aver mai toccato un animale da allevamento in vita sua.Geni di resistenza sono stati recuperati dal permafrost della Beringia risalente a 30.000 anni fa, tra cui geni di resistenza agli antibiotici beta-lattamici, alle tetracicline e ai glicopeptidi e un elemento di resistenza alla vancomicina funzionalmente simile alle varianti moderne. La resistenza in sé è antica; la novità sono ottant’anni di pressione selettiva applicata su scala industriale.
Alexander Fleming aveva compreso il meccanismo prima che diventasse un problema clinico diffuso. Nella sua lezione per il premio Nobel del 1945 disse: «C’è poi il pericolo che l’uomo ignorante possa facilmente assumere una dose insufficiente e, esponendo i suoi microbi a quantità non letali del farmaco, renderli resistenti». Stava descrivendo esattamente la condizione in cui vengono selezionati i mutanti resistenti: abbastanza antibiotico da uccidere i batteri sensibili, non abbastanza da uccidere quelli resistenti, che sopravvivono e si moltiplicano.
La penicillina entrò nell’uso clinico di massa nel 1943–1944. Lo Staphylococcus aureus resistente alla penicillina era già stato riconosciuto negli ospedali nel 1942, e nel 1947 Mary Barber, all’Hammersmith Hospital di Londra, documentò un carico crescente di infezioni stafilococciche causate da ceppi resistenti alla penicillina. La resistenza si diffuse dalle corsie alla comunità: alla fine degli anni Sessanta oltre l’80 per cento degli isolati di S. aureus, dentro e fuori gli ospedali, era resistente alla penicillina.
La resistenza non si può impedire; la pressione selettiva è il prezzo dell’uso stesso degli antibiotici. La questione è come rallentarne l’accumulo mantenendo una riserva di nuove terapie che resti un passo avanti. Su entrambi i fronti gli sforzi attuali stanno fallendo, e le cause sono iscritte nei sistemi coinvolti.
Il serbatoio più grande
Il grosso dei volumi è in agricoltura. Secondo la migliore stima globale, circa tre quarti degli antimicrobici del mondo finiscono negli animali da reddito, all’incirca il triplo della quantità usata sulle persone.
Negli Stati Uniti le vendite di antimicrobici di importanza medica destinati agli animali da reddito sono state di circa 6.100 tonnellate nel 2023, più di un terzo al di sotto del picco del 2015, per poi risalire del 16 per cento nel 2024.
Gran parte di questo uso zootecnico è servito come promotore della crescita e come profilassi di massa. Promuovere la crescita significa somministrare dosi subterapeutiche ad animali sani; ciò migliora l’efficienza alimentare e l’aumento di peso attraverso meccanismi ancora non del tutto chiariti, che probabilmente coinvolgono cambiamenti nel microbiota intestinale. La profilassi di massa consiste nel trattare con antibiotici interi branchi o stormi sovraffollati per prevenire infezioni in condizioni in cui la diffusione della malattia da un animale all’altro è quasi certa. Nessuna delle due pratiche colpisce un patogeno specifico in uno specifico animale malato, e la promozione della crescita si basa su dosi basse scelte per ragioni economiche anziché microbiologiche.
Perché le dosi subterapeutiche sono il caso peggiore
Il concetto microbiologico rilevante è la concentrazione minima inibente (MIC): la concentrazione più bassa di un antibiotico che impedisce una crescita batterica visibile. Le dosi superiori alla MIC uccidono o bloccano i batteri sensibili. Le dosi inferiori alla MIC non fermano i batteri sensibili, ma li rallentano quel tanto che basta a sbilanciare la competizione: in laboratorio, concentrazioni diverse centinaia di volte inferiori alla MIC possono ancora arricchire la popolazione di batteri resistenti, e concentrazioni pari a un quarto o a un decimo della MIC possono selezionare mutanti resistenti del tutto nuovi. La promozione della crescita somministra dosi basse a intere popolazioni animali per lunghi periodi. È la condizione che Fleming descrisse nel 1945: «esponendo i suoi microbi a quantità non letali del farmaco». Un antibiotico somministrato a scopo terapeutico a un paziente malato per sette-dieci giorni, a dosi superiori alla MIC, è un'occasione evolutiva molto più piccola di mesi di esposizione subterapeutica su centinaia di milioni di animali. Dosi basse date per mesi a interi allevamenti sono, dal punto di vista dei batteri, quasi ideali per sviluppare resistenza.Nel 1998 la Danimarca smise di usare antibiotici come promotori della crescita nei polli da carne e nei suini all’ingrasso; nel 1999 seguirono i suinetti svezzati. L’uso totale di antibiotici negli animali da reddito danesi si ridusse di oltre la metà tra il 1994 e il 2001. Nel frattempo, tra il 1992 e il 2008, la produzione suina danese crebbe di quasi il 50 per cento. L’aumento dei costi per maiale, dalla nascita alla macellazione, fu di circa un euro. L’Organizzazione mondiale della sanità valutò il divieto danese e non riscontrò, nel complesso, danni significativi alla salute animale o al reddito degli allevatori, anche se per un certo periodo dopo il cambiamento i suinetti svezzati soffrirono più diarrea e più decessi.
Gli Stati Uniti si adeguarono il 1° gennaio 2017, quasi vent’anni dopo la Danimarca. Da quel giorno gli antibiotici di importanza medica non poterono più essere usati come promotori della crescita nei mangimi e nell’acqua di abbeveraggio, e ogni impiego residuo nei mangimi passò sotto controllo veterinario attraverso la Veterinary Feed Directive. Le regole lasciano comunque ampio spazio a usi «terapeutici» e preventivi che nella pratica funzionano come profilassi per condizioni di sovraffollamento cronico. La FDA aveva proposto di vietare penicilline e tetracicline nei mangimi già nel 1977, poi aveva lasciato la proposta ferma per decenni. A contare dal primo avvertimento ufficiale, la risposta americana ha richiesto quarantotto anni. Quell’avvertimento era il rapporto Swann, pubblicato nel novembre 1969, che raccomandava di limitare penicillina e tetracicline nei mangimi. La sua logica di fondo fu accettata nel 1969 e messa in pratica negli Stati Uniti nel 2017.
Si prevede che l’uso veterinario di antibiotici nel mondo continuerà a crescere. Acosta e colleghi, tra cui Van Boeckel, stimano che, se non cambierà nulla, l’uso globale di antibiotici negli allevamenti aumenterà di quasi il 30 per cento tra il 2019 e il 2040, arrivando a circa 143.000 tonnellate, spinto dalla crescita del numero di capi e dall’intensità con cui vengono trattati.
L’agricoltura è un settore vasto e organizzato, con un peso politico nella maggior parte dei paesi. Serve un coordinamento oltre i confini, perché le restrizioni unilaterali svantaggiano economicamente i produttori che le rispettano, come avevano capito gli allevatori danesi quando accettarono il sovrapprezzo di un euro. E nelle economie agricole a basso reddito, dove il bestiame è una fonte primaria di proteine e i redditi agricoli sono magri, la posta economica è più complessa che in Danimarca.
Fleming descrisse il meccanismo nel 1945, e la zootecnia continua a trattare con antibiotici interi branchi e stormi, a decine di migliaia di tonnellate.
Il fallimento del successo
Sviluppare un nuovo antibiotico costa, secondo le stime, 1,3 miliardi di dollari tutto compreso, contando il costo del capitale, le sperimentazioni fallite e gli adempimenti regolatori. Dalla ricerca nelle fasi iniziali all’approvazione passano dai dieci ai quindici anni. Sono cifre in linea con il costo medio necessario a portare sul mercato qualsiasi nuovo farmaco.
I profili commerciali, invece, non sono paragonabili. Un farmaco oncologico approvato, per esempio, per il carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico può essere usato come trattamento di prima o di seconda linea, spesso per molti mesi o anni, a un prezzo compreso tra 150.000 e 300.000 dollari per paziente all’anno, con un mercato fatto di tutti i pazienti idonei del mondo.
Un nuovo antibiotico contro gli organismi resistenti ai carbapenemi verrà tenuto in riserva, giustamente, per le infezioni che i farmaci più vecchi non riescono più a curare. I medici sono formati a gestirlo con parsimonia, cioè a usarlo solo dove serve. Un ciclo di trattamento dura dai sette ai quattordici giorni. Le aspettative di chi paga, plasmate da decenni di generici a basso costo, tengono i prezzi degli antibiotici ai livelli di una merce qualunque. Il numero di pazienti che lo riceveranno in un dato anno è piccolo per scelta.
Kevin Outterson, allora direttore esecutivo di CARB-X, lo disse senza giri di parole nel 2020: «Se inventi un antibiotico mediocre, le tue vendite saranno basse; se sviluppi un ottimo antibiotico, le tue vendite saranno ancora più basse». Un antibiotico clinicamente eccellente viene tenuto in riserva, quindi si vende in volumi ridotti, e con i ricavi di quei volumi si finisce in fallimento.
Per sviluppare la plazomicina Achaogen raccolse circa 770 milioni di dollari in quindici anni: circa un quarto da finanziamenti pubblici, una piccola parte dalla filantropia e circa il 70 per cento dai mercati dei capitali. La BARDA, la Biomedical Advanced Research and Development Authority, contribuì a quel totale con 124,4 milioni di dollari attraverso contratti iniziati nel 2010.
Melinta Therapeutics aveva quattro antibiotici approvati dalla FDA: Baxdela, Orbactiv, Vabomere e Minocin per uso iniettabile. Nei primi nove mesi del 2019 fruttarono 41 milioni di dollari di vendite. L’azienda aveva un deficit accumulato di quasi 1 miliardo di dollari, e nel dicembre 2019 presentò istanza secondo il Chapter 11; i suoi finanziatori ne presero il controllo in cambio di 140 milioni di dollari di debito garantito.
I costi delle acquisizioni e il debito pesavano sull’azienda, ma un singolo prodotto difettoso o un lancio sbagliato non bastano a spiegare il fallimento: quattro antibiotici clinicamente efficaci, tutti approvati, nel loro insieme non producevano nemmeno lontanamente i ricavi necessari a sostenerla.
Tetraphase Pharmaceuticals sviluppò Xerava (eravaciclina), approvato nel 2018 per le infezioni intra-addominali complicate. Xerava generò 3,6 milioni di dollari di vendite nette in tutto il 2019. Nel 2020 La Jolla Pharmaceutical Company acquistò Tetraphase per 43 milioni di dollari in contanti all’atto della firma, a fronte di una capitalizzazione di mercato che al suo massimo aveva sfiorato 1,8 miliardi di dollari. Il prodotto non aveva fallito sul piano clinico. Il suo profilo commerciale seguiva la stessa logica: un farmaco che funziona contro le infezioni resistenti si usa solo quando quelli più vecchi non bastano, e guadagna di conseguenza.
La pipeline riflette questi risultati. Tra il 2010 e il 2020 la FDA ha approvato appena 17 nuovi farmaci antibatterici, e le piccole aziende che li avevano sviluppati sono quasi tutte fallite o sono state vendute in perdita. Le grandi case farmaceutiche che un tempo sostenevano la ricerca e sviluppo sugli antibiotici se ne sono in gran parte andate: AstraZeneca ha scorporato la sua ricerca sugli antibiotici in Entasis Therapeutics e ha venduto il resto del suo ramo antibiotici a Pfizer, Sanofi ha ceduto la sua ricerca sulle malattie infettive a Evotec e Novartis ha chiuso la propria ricerca antibatterica, tutto tra il 2015 e il 2018. Nel 2025 l’OMS contava 90 antibatterici in sviluppo clinico, di cui solo 15 possono dirsi innovativi. La pipeline preclinica resta attiva, ma quasi tutte le aziende che ci lavorano sono piccole, il che, secondo l’OMS, «evidenzia la fragilità dell’ecosistema della ricerca e sviluppo».
Che cosa significa una «nuova classe di antibiotici»
Le classi di antibiotici sono definite dalla struttura chimica, e i membri di una classe di solito condividono un meccanismo d'azione — ciò che il farmaco fa alla cellula batterica. I beta-lattamici interferiscono con la sintesi della parete cellulare. I fluorochinoloni inibiscono la DNA girasi e la topoisomerasi IV. I macrolidi colpiscono il ribosoma batterico. Un nuovo composto all'interno di una classe esistente può superare alcuni meccanismi di resistenza, ma i batteri già resistenti alla classe spesso restano resistenti. Una nuova classe offre la migliore possibilità di attaccare la cellula in un modo che i batteri non hanno mai incontrato, anche se perfino una nuova classe chimica può colpire un bersaglio già noto. Le nuove classi sono diventate rare.
Gli ossazolidinoni, brevettati da DuPont nel 1978 come prodotti per le piante e descritti come antibatterici nel 1987, arrivarono ai pazienti con il linezolid nel 2000. Anche daptomicina, retapamulina e fidaxomicina, approvate tra il 2003 e il 2011, hanno aperto nuove classi, ma tutte si basavano su strutture molecolari individuate decenni prima, e tutte sono approvate solo per le infezioni da Gram-positivi. Da allora la chimica nuova è arrivata col contagocce: la bedaquilina, un farmaco Janssen approvato nel 2012, attacca l'ATP sintasi, la macchina che produce energia nel batterio della tubercolosi, e la gepotidacina di GSK, approvata nel marzo 2025 per le infezioni delle vie urinarie, è il primo triazaacenaftilene, la prima nuova classe di antibiotici orali per quella condizione in quasi 30 anni.L’arrivo più recente è la zoliflodacina. La FDA l’ha approvata il 12 dicembre 2025 per la gonorrea urogenitale non complicata. È uno spiropirimidinetrione, il primo della sua classe: attacca la DNA girasi, lo stesso enzima colpito dai fluorochinoloni, ma in modo diverso, e conserva la sua efficacia contro una forma dell’enzima resistente ai fluorochinoloni. È stata scoperta da AstraZeneca e portata avanti dalla sua società derivata Entasis Therapeutics (oggi parte di Innoviva). È arrivata all’approvazione perché GARDP, la Global Antibiotic Research and Development Partnership, ha finanziato e condotto la sperimentazione registrativa di fase 3. GARDP è un’organizzazione senza scopo di lucro avviata nel 2016 dall’Organizzazione mondiale della sanità e dalla Drugs for Neglected Diseases initiative, e detiene i diritti per portare il farmaco in più di tre quarti dei paesi del mondo.
Una possibile lettura della zoliflodacina è che dimostri che il sistema alla fine funziona: che pazienza e perseveranza possono produrre un nuovo meccanismo anche senza cambiamenti strutturali. I fatti dicono il contrario: in quasi quattro decenni la ricerca e sviluppo farmaceutica commerciale ha prodotto solo una manciata di nuove classi di antibiotici. Perfino la zoliflodacina, nata nel laboratorio di una grande azienda, è arrivata ai pazienti solo perché GARDP, un ente senza scopo di lucro creato proprio perché gli incentivi commerciali non bastavano, ha pagato e condotto la sperimentazione decisiva.
L’architettura di un rimedio
Le proposte per riparare il mercato degli antibiotici si dividono in incentivi «push» e incentivi «pull».
Gli incentivi push finanziano in anticipo il costo della ricerca attraverso le sovvenzioni dei NIH, i contratti della BARDA e CARB-X, un partenariato globale senza scopo di lucro guidato dalla Boston University e finanziato dalla BARDA, dal Wellcome, dai governi britannico e tedesco, dalla Fondazione Gates e da altri. Dal suo avvio nel 2016 CARB-X ha investito più di 500 milioni di dollari in prodotti antibatterici nelle fasi iniziali. Gli incentivi push esistono e si sono dimostrati efficaci nel far avanzare i composti lungo le pipeline di sviluppo. Achaogen aveva alle spalle i soldi della BARDA ed è fallita lo stesso dieci mesi dopo l’approvazione.
Gli incentivi pull funzionano in modo diverso. Promettono una ricompensa a valle, come un pagamento, un premio o un flusso di ricavi prolungato, per un farmaco che arriva ai pazienti. Nelle versioni più pure, come gli abbonamenti, la ricompensa è del tutto sganciata dai volumi di vendita, e il valore dell’antibiotico viene riconosciuto indipendentemente da quante dosi vengono somministrate.
Il Regno Unito ha sperimentato la versione più concreta. Nel giugno 2022 NHS England ha firmato contratti in abbonamento con Shionogi per il cefiderocol e con Pfizer per ceftazidima-avibactam, pagando a ciascuna azienda un canone annuo fisso fino a circa 10 milioni di sterline, indipendentemente da quante dosi usassero gli ospedali dell’NHS, con contratti triennali estendibili fino a dieci anni. L’NHS pagava perché i farmaci fossero disponibili, non per le dosi usate. Nel 2024 il governo ha reso il programma permanente, con un budget annuo di 100 milioni di sterline e contratti da 5 a 20 milioni di sterline l’anno.
Kevin Outterson ha stimato che un incentivo pull globale abbastanza forte da ripristinare la redditività commerciale dovrebbe valere all’incirca tra 220 e 480 milioni di dollari per farmaco all’anno per dieci anni, con una stima centrale di circa 310 milioni di dollari l’anno, ripartiti tra i paesi ricchi del mondo. I contratti dell’NHS garantiscono fino a 10 milioni di sterline l’anno: circa 13 milioni di dollari.
Da solo, il pagamento britannico è una piccola frazione del totale globale. Outterson lo considera un contributo equo, ma solo se anche gli altri paesi ricchi fanno la loro parte.
Negli Stati Uniti il PASTEUR Act (Pioneering Antimicrobial Subscriptions to End Upsurging Resistance) è stato ripresentato al Congresso nel febbraio 2026. Istituirebbe contratti federali in abbonamento da 75 a 300 milioni di dollari per farmaco all’anno, sganciati dai volumi di vendita e finanziati attraverso il Dipartimento della Salute e dei Servizi umani, per un costo complessivo di circa 6 miliardi di dollari. Una stima economica calcola un ritorno di 28 dollari per ogni dollaro speso nell’arco di 30 anni, contando la riduzione dei costi sanitari e le morti evitate. Il disegno di legge è stato presentato in varie forme dal 2020 senza mai arrivare a un voto in aula.
L’UE si è spinta più in là. La sua riforma farmaceutica, approvata dagli Stati membri nel marzo 2026 e adottata formalmente dal Consiglio a settembre, creerà voucher di esclusività trasferibili non appena il Parlamento europeo darà il via libera definitivo. Chi sviluppa un antibiotico prioritario otterrebbe un anno in più di protezione regolatoria dei dati, che potrebbe applicare a un altro farmaco più redditizio (a patto che le vendite di quel farmaco nell’UE restino sotto i 490 milioni di euro l’anno in ciascuno dei suoi primi quattro anni sul mercato) oppure vendere una sola volta a un’altra azienda. Medici Senza Frontiere si è opposta ai voucher sostenendo che scaricano i costi di sviluppo sui pazienti che hanno bisogno di quegli altri farmaci.
Il motivo per cui nulla di tutto questo è stato attuato su larga scala è a sua volta un problema strutturale. Gli antibiotici sono beni pubblici globali. Un nuovo antibiotico sviluppato a spese del governo statunitense, attraverso gli abbonamenti del PASTEUR Act, potrebbe raggiungere i pazienti in Francia, Germania, Giappone, Bangladesh e altrove tramite esportazioni, accordi di licenza e, prima o poi, produzione di generici. Nessun singolo paese si appropria dell’intero valore del proprio investimento. Vale la classica logica dell’azione collettiva propria dei beni pubblici: ogni nazione ha interesse a lasciare che siano gli altri a pagare lo sviluppo, godendone comunque i frutti. Aaron Kesselheim e Kevin Outterson sostenevano già questa tesi, e proponevano nuovi incentivi finanziari per rispondervi, più di quindici anni fa.
Gli abbonamenti del PASTEUR Act potrebbero premiare in fretta i farmaci approvati di recente, ma i nuovi farmaci che partono dalla scoperta iniziale impiegherebbero dai dieci ai quindici anni per arrivare ai pazienti. Se le tendenze attuali proseguiranno, si prevede che la resistenza antimicrobica causerà direttamente 39 milioni di morti tra il 2025 e il 2050. Una migliore cura delle infezioni gravi e un migliore accesso agli antibiotici potrebbero evitare 92 milioni di morti nello stesso periodo, mentre una pipeline di nuovi farmaci contro i batteri Gram-negativi potrebbe evitare da sola 11 milioni di morti dovute alla resistenza.
La forma del fallimento
Il farmaco di Achaogen funzionava e non c’era nessun cattivo evidente, eppure l’azienda non è sopravvissuta. I farmaci necessari a curare le infezioni resistenti del 2035 devono entrare in sviluppo adesso, e non esiste alcun incentivo commerciale a svilupparli; il PASTEUR Act, che ne creerebbe uno, non è stato approvato. La riforma globale dell’uso agricolo degli antibiotici, che rallenterebbe l’orologio della resistenza, procede secondo tempi politici che non hanno alcun rapporto con quelli biologici.
La zoliflodacina, una nuova classe con un nuovo meccanismo, è stata portata al traguardo da un ente senza scopo di lucro e approvata nel dicembre 2025 per una sola infezione batterica. La pipeline per tutto il resto obbedisce alla stessa logica di mercato che ha distrutto Achaogen.
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Fonti principali e riferimenti
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