أزمة مقاومة المضادات الحيوية: لماذا تنفد العلاجات من العالم بصمت

تُرجمت هذه المقالة آليًا. النسخة الأصلية متاحة باللغة الإنجليزية.

في يونيو 2018، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على البلازوميسين، الذي يُباع باسم «زيمدري»، لعلاج التهابات المسالك البولية المعقّدة، ومنها التهابات الكلى. كانت شركة أكاوجين قد صمّمته سلاحًا في مواجهة البكتيريا المعوية المقاومة للكاربابينيمات، لكن الإدارة رفضت اعتماده لعلاج عدوى مجرى الدم، فبقي للدواء ترخيص ضيق يقتصر على المسالك البولية. والكائنات المقاومة للكاربابينيمات من ذلك النوع من العدوى الذي يقتل المرضى في المستشفيات حين لا يجدي شيء آخر. كان البلازوميسين فعّالًا ضد سلالات كان علاجها سيصبح شبه مستحيل لولاه، وقد اجتاز تجربة محورية من المرحلة الثالثة.

في أشهره الستة الأولى في السوق، من طرحه في يوليو 2018 حتى نهاية العام، حقّق مبيعات بلغت نحو 800,000 دولار.

وفي أبريل 2019، بعد عشرة أشهر من موافقة الإدارة، تقدّمت أكاوجين، الشركة التي طوّرته، بطلب الحماية من الإفلاس بموجب الفصل 11. نجح الدواء، ووافقت عليه الإدارة. أما ما أغرق الشركة فكان منطق السوق: ترخيص ضيق، وسوق صغيرة، ومستشفيات تحتفظ بالدواء احتياطًا، كما ينبغي لها، للمرضى الذين لم تبقَ لهم خيارات تُذكر.

كان إخفاقه بعد الموافقة متوقّعًا، وأسبابه تتجاوز شركة واحدة بكثير.

آلية لا تبالي

الإشريكية القولونية (Escherichia coli) بكتيريا نجدها في أمعاء كل إنسان تقريبًا، وعلى أصابع العاملين في إعداد الطعام، وفي دم مرضى الإنتان. في ظروف المختبر المثالية تنقسم كل عشرين دقيقة، أي نحو سبعين جيلًا في اليوم. وفي الأمعاء تنمو أبطأ بكثير، ربما مرة كل خمس عشرة ساعة، لكن الأعداد الهائلة تعوّض البطء: فجسم الإنسان يحمل عشرات التريليونات من البكتيريا. وفي أي مجموعة تضم تريليون كائن، إذا ظهرت طفرة مقاومة مرة واحدة في كل مئة مليون عملية تضاعف، فإنها تظهر نحو عشرة آلاف مرة في جيل واحد. عرِّض هذه المجموعة لمضاد حيوي يقتل البكتيريا الحساسة، فتتكاثر النسخ المقاومة بلا منازع.

وتتسارع هذه الآلية بفعل النقل الأفقي للجينات: إذ تستطيع البكتيريا أن تتبادل جينات المقاومة من دون تكاثر، عابرةً حدود الأنواع، بل حدود الأجناس أيضًا. وتنتقل الجينات بأكبر قدر من السهولة بين البكتيريا المتوافقة وراثيًا التي تتشارك موطنًا واحدًا، كأمعاء الإنسان أو محطة معالجة الصرف الصحي، ومع الوقت تبني عمليات النقل هذه مخزونًا مشتركًا من جينات المقاومة موزّعًا على أنواع كثيرة.

كيف تقفز المقاومة بين الأنواع

للنقل الأفقي للجينات ثلاث آليات: الاقتران، والتحوّل، والتنبيغ. في الاقتران تتلامس خليتان بكتيريتان مباشرة، ويُنسخ من إحداهما إلى الأخرى بلازميد، وهو قطعة دائرية صغيرة من الحمض النووي. ويمكن لهذا البلازميد أن يحمل عدة جينات مقاومة في آن واحد. ويحدث التحوّل حين تلتقط البكتيريا حمضًا نوويًا حرًّا من بيئتها، بما في ذلك الحمض النووي لكائنات ميتة. أما التنبيغ فيحدث حين تدمج العاثيات (فيروسات تصيب البكتيريا) حمضًا نوويًا بكتيريًا عن طريق الخطأ وتنقله إلى مضيف جديد. ولا تشترط أيٌّ من هذه الآليات أن يكون المتلقّي من نوع المانح نفسه. فجين مقاومة نشأ في السالمونيلا داخل حظيرة دجاج يمكن، عبر هذا المسار، أن يظهر في الكلبسيلة الرئوية داخل وحدة للعناية المركزة. وربما لم يلمس المريض في تلك الوحدة حيوانًا من حيوانات المزرعة في حياته قط.

استُخرجت جينات مقاومة من تربة صقيعية في بيرينجيا عمرها 30,000 عام، منها جينات لمقاومة مضادات البيتا لاكتام والتتراسيكلين والغليكوببتيدات، وعنصر لمقاومة الفانكومايسين يشبه في وظيفته النسخ الحديثة. فالمقاومة نفسها قديمة؛ الجديد هو ثمانون عامًا من ضغط الانتقاء المطبَّق على نطاق صناعي.

أدرك ألكسندر فليمنغ هذه الآلية قبل أن تصبح مشكلة سريرية واسعة الانتشار. ففي محاضرته عند تسلّمه جائزة نوبل عام 1945 قال: «ثم هناك خطر أن يتناول الجاهل بسهولة جرعة أقل مما ينبغي، فيجعل ميكروباته مقاومة بتعريضها لكميات غير قاتلة من الدواء». كان يصف بالضبط الظرف الذي تُنتقى فيه الطفرات المقاومة: ما يكفي من المضاد الحيوي لقتل البكتيريا الحساسة، ولا يكفي لقتل المقاومة منها، فتنجو وتتكاثر.

دخل البنسلين الاستخدام السريري الواسع في 1943–1944. وكانت المكورات العنقودية الذهبية (Staphylococcus aureus) المقاومة للبنسلين قد رُصدت في المستشفيات منذ عام 1942، وفي عام 1947 وثّقت ماري باربر في مستشفى هامرسميث في لندن عبئًا متزايدًا من العدوى العنقودية التي تسببها سلالات مقاومة للبنسلين. ثم انتشرت المقاومة من أقسام المستشفيات إلى المجتمع: فبحلول أواخر الستينيات كان أكثر من 80 في المئة من عزلات العنقودية الذهبية، داخل المستشفيات وخارجها، مقاومة للبنسلين.

لا سبيل إلى منع المقاومة؛ فضغط الانتقاء ثمنٌ لاستخدام المضادات الحيوية أصلًا. والسؤال هو كيف نبطئ تراكمها مع الحفاظ على تدفّق من العلاجات الجديدة يبقى متقدّمًا عليها. وعلى الجبهتين تفشل الجهود الحالية، وأسباب الفشل مبنية في صلب الأنظمة المعنية.

المستودع الأكبر

في الزراعة تكمن الكميات الكبرى. فبحسب أفضل تقدير عالمي، يذهب نحو ثلاثة أرباع مضادات الميكروبات في العالم إلى حيوانات المزارع المنتِجة للغذاء، أي قرابة ثلاثة أضعاف ما يستخدمه البشر.

في الولايات المتحدة، بلغت مبيعات مضادات الميكروبات المهمة طبيًا المخصّصة للحيوانات المنتِجة للغذاء نحو 6,100 طن في عام 2023، أي أقل بأكثر من الثلث من ذروتها في عام 2015، ثم ارتفعت بنسبة 16 في المئة في عام 2024.

وقد ذهب جزء كبير من هذا الاستخدام الزراعي إلى تحفيز النمو والوقاية الجماعية. ويعني تحفيز النمو إعطاء حيوانات سليمة جرعات أدنى من المستوى العلاجي؛ فهو يحسّن كفاءة تحويل العلف وزيادة الوزن عبر آليات لم تُفهم بالكامل بعد، ويُرجَّح أنها تتضمّن تغييرات في ميكروبات الأمعاء. أما الوقاية الجماعية فتعني معالجة قطعان أو أسراب مكتظة بأكملها بالمضادات الحيوية لمنع العدوى في ظروف يكاد يكون فيها انتشار المرض بين الأفراد أمرًا محتومًا. ولا يستهدف أيٌّ منهما ممرضًا بعينه في حيوان مريض بعينه، ويقوم تحفيز النمو على جرعات منخفضة اختيرت لأسباب اقتصادية لا ميكروبيولوجية.

لماذا تمثّل الجرعات دون العلاجية أسوأ الاحتمالات

المفهوم الميكروبيولوجي المعني هنا هو التركيز المثبط الأدنى (MIC): أدنى تركيز من المضاد الحيوي يمنع النمو البكتيري المرئي. الجرعات التي تتجاوز هذا التركيز تقتل البكتيريا الحساسة أو توقفها. أما الجرعات التي تقل عنه فلا توقف البكتيريا الحساسة، لكنها تبطئها بالقدر الكافي لترجيح كفة المنافسة: ففي المختبر، يمكن لتركيزات أدنى من التركيز المثبط الأدنى بعدة مئات من المرات أن تزيد نسبة البكتيريا المقاومة، ويمكن لتركيزات تتراوح بين ربع هذا التركيز وعُشره أن تنتقي طفرات مقاومة جديدة تمامًا. وتحفيز النمو يُطعم مجموعات حيوانية كاملة جرعات منخفضة على مدى فترات طويلة. هذا هو الظرف الذي سمّاه فليمنغ عام 1945: «بتعريضها لكميات غير قاتلة من الدواء». فالمضاد الحيوي الذي يُعطى علاجيًا لمريض لمدة سبعة إلى عشرة أيام بجرعات تتجاوز التركيز المثبط الأدنى يمثّل فرصة تطورية أصغر بكثير من أشهر من التعرّض دون العلاجي لمئات الملايين من الحيوانات. والجرعات المنخفضة التي تُعطى لأشهر لقطعان كاملة تكاد تكون، من منظور البكتيريا، مثالية لتطوير المقاومة.

في عام 1998 أوقفت الدنمارك استخدام المضادات الحيوية لتحفيز النمو في دجاج اللاحم وخنازير التسمين، ولحقت بها الخنازير المفطومة في عام 1999. وانخفض إجمالي استخدام المضادات الحيوية في حيوانات المزارع الدنماركية بأكثر من النصف بين عامي 1994 و2001. وفي الأثناء، بين عامي 1992 و2008، نما إنتاج الخنازير في الدنمارك بما يقارب 50 في المئة. وبلغت الزيادة في تكلفة الخنزير الواحد من الولادة إلى الذبح يورو واحدًا تقريبًا. وقيّمت منظمة الصحة العالمية الحظر الدنماركي فلم تجد ضررًا كبيرًا إجمالًا بصحة الحيوانات أو بدخل المزارعين، وإن عانت الخنازير المفطومة لفترة بعد التغيير مزيدًا من الإسهال والنفوق.

لحقت الولايات المتحدة بالركب في 1 يناير 2017، بعد الدنمارك بنحو عقدين. ففي ذلك اليوم انتهى استخدام المضادات الحيوية المهمة طبيًا في أعلاف الحيوانات ومياه شربها لأغراض تحفيز النمو، وانتقلت كل الاستخدامات المتبقية في الأعلاف إلى إشراف بيطري عبر توجيه الأعلاف البيطرية. غير أن القواعد لا تزال تترك مجالًا واسعًا للاستخدام «العلاجي» والوقائي الذي يؤدي عمليًا دور الوقاية الجماعية في ظروف اكتظاظ مزمنة. وكانت إدارة الغذاء والدواء قد اقترحت حظر البنسلينات والتتراسيكلينات في الأعلاف منذ عام 1977، ثم تركت الاقتراح معلّقًا لعقود. وإذا قيست الاستجابة الأمريكية من أول تحذير رسمي، فقد استغرقت ثمانية وأربعين عامًا. ذلك التحذير كان تقرير سوان، الصادر في نوفمبر 1969، الذي أوصى بتقييد البنسلين والتتراسيكلينات في أعلاف الحيوانات. قُبل منطقه الأساسي عام 1969، وعملت به الولايات المتحدة عام 2017.

ويُتوقّع أن يواصل الاستخدام البيطري العالمي للمضادات الحيوية نموّه. فأكوستا وزملاؤه، ومنهم فان بوكل، يقدّرون أنه إذا استمر الوضع على حاله، فسيرتفع الاستخدام العالمي للمضادات الحيوية في الماشية بنحو 30 في المئة بين عامي 2019 و2040، ليبلغ قرابة 143,000 طن، مدفوعًا بتزايد أعداد الماشية وبكثافة الجرعات التي تُعطى لها.

والزراعة صناعة كبيرة ومنظّمة ذات ثقل سياسي في معظم البلدان. ولا بد من التنسيق عبر الحدود، لأن التقييد الأحادي يضع المنتجين الملتزمين في موقع اقتصادي أضعف، كما أدرك منتجو الدنمارك حين قبلوا علاوة اليورو الواحد. وفي الاقتصادات الزراعية الأدنى دخلًا، حيث تمثّل الماشية مصدرًا رئيسيًا للبروتين وتكون دخول المزارع هزيلة، تكون الرهانات الاقتصادية أعقد مما كانت عليه في الدنمارك.

سمّى فليمنغ الآلية عام 1945، ولا تزال تربية الماشية تجرّع قطعانًا وأسرابًا كاملة المضادات الحيوية بعشرات آلاف الأطنان.

إفلاس النجاح

يكلّف تطوير مضاد حيوي جديد ما يُقدَّر بـ1.3 مليار دولار إجمالًا، بحساب تكلفة رأس المال والتجارب الفاشلة والمتطلبات التنظيمية. ويمتد الجدول الزمني من عشر سنوات إلى خمس عشرة سنة من البحث في مراحله المبكرة حتى الموافقة. وهذه الأرقام تتماشى مع متوسط تكلفة طرح أي دواء جديد في السوق.

لكن لا وجه للمقارنة بين الصورتين التجاريتين. فدواء للسرطان يُعتمد مثلًا لعلاج سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة النقيلي قد يُستخدم خطًّا علاجيًا أول أو ثانيًا، ولشهور أو سنوات في الغالب، بسعر يتراوح بين 150,000 و300,000 دولار للمريض الواحد سنويًا، وسوقه هي كل مريض مؤهَّل في العالم.

أما المضاد الحيوي الجديد ضد الكائنات المقاومة للكاربابينيمات فسيُحفظ احتياطًا، وهذا هو الصواب، للعدوى التي لم تعد الأدوية الأقدم قادرة على علاجها. ويتدرّب الأطباء على ترشيد استخدامه، أي على ألا يستعملوه إلا حيث تدعو الحاجة. ومدة العلاج من سبعة أيام إلى أربعة عشر يومًا. وتوقّعات الجهات الدافعة، التي شكّلتها عقود من الأدوية الجنيسة الرخيصة، تُبقي أسعار المضادات الحيوية في مستوى أسعار السلع العادية. وعدد المرضى الذين سيتلقّونه في أي عام قليلٌ عن قصد.

قالها كيفن أوترسون، المدير التنفيذي لـCARB-X آنذاك، بصراحة عام 2020: «إذا ابتكرت مضادًا حيويًا متواضعًا فستكون مبيعاتك منخفضة؛ وإذا طوّرت مضادًا حيويًا عظيمًا فستكون مبيعاتك أدنى». فالمضاد الحيوي الممتاز سريريًا يُحفظ احتياطًا، فيُباع بكميات قليلة، والإيرادات التي تدرّها هذه الكميات تنتهي بالإفلاس.

لتطوير البلازوميسين، جمعت أكاوجين نحو 770 مليون دولار على مدى خمسة عشر عامًا: قرابة الربع من منح عامة، وقدر يسير من التبرعات الخيرية، ونحو 70 في المئة من أسواق رأس المال. وأسهمت هيئة البحث والتطوير الطبي الحيوي المتقدم (BARDA) بمبلغ 124.4 مليون دولار من هذا المجموع عبر عقود بدأت عام 2010.

امتلكت شركة ميلينتا ثيرابيوتكس أربعة مضادات حيوية وافقت عليها إدارة الغذاء والدواء: «باكسديلا» و«أورباكتيف» و«فابومير» و«مينوسين» للحقن. وفي الأشهر التسعة الأولى من عام 2019 درّت 41 مليون دولار من مبيعات المنتجات. وكان عجز الشركة المتراكم يقارب مليار دولار، وفي ديسمبر 2019 تقدّمت بطلب الحماية بموجب الفصل 11، فاستحوذ دائنوها على الشركة مقابل 140 مليون دولار من الديون المضمونة.

أثقلت تكاليف الاستحواذ والديون كاهل الشركة، لكن منتجًا معيبًا واحدًا أو طرحًا فاشلًا لا يفسّر هذا الإخفاق: أربعة مضادات حيوية فعّالة سريريًا، كلها حاصلة على الموافقة، لم تدرّ مجتمعةً ما يقترب حتى من الإيرادات اللازمة لإبقائها قائمة.

طوّرت شركة تترافيز للأدوية «زيرافا» (الإيرافاسيكلين)، الذي اعتُمد عام 2018 لعلاج عدوى البطن المعقّدة. حقّق «زيرافا» صافي مبيعات قدره 3.6 مليون دولار عن عام 2019 كله. وفي عام 2020 اشترت شركة لا هويا للأدوية تترافيز مقابل 43 مليون دولار نقدًا مدفوعة مقدّمًا، في حين كانت قيمتها السوقية في ذروتها قد قاربت يومًا 1.8 مليار دولار. لم يفشل الدواء سريريًا. كانت صورته التجارية تتبع المنطق ذاته: الدواء الذي ينجح ضد العدوى المقاومة لا يُستخدم إلا حين لا تفي الأدوية الأقدم بالغرض، وتأتي عائداته على هذا القدر.

ويعكس خط التطوير هذه النتائج. فبين عامي 2010 و2020 لم توافق إدارة الغذاء والدواء إلا على 17 دواءً جديدًا مضادًا للبكتيريا، وقد أفلست الشركات الصغيرة التي رعتها كلها تقريبًا أو بيعت بخسارة. أما شركات الأدوية الكبرى التي كانت تموّل أبحاث المضادات الحيوية وتطويرها فقد غادرت الميدان إلى حد بعيد: فصلت أسترازينيكا أبحاث المضادات الحيوية لديها في شركة مستقلة هي إنتاسيس ثيرابيوتكس وباعت بقية نشاطها في المضادات الحيوية لفايزر، وسلّمت سانوفي أبحاثها في الأمراض المعدية إلى إيفوتيك، وأغلقت نوفارتس أبحاثها في مضادات البكتيريا، وكل ذلك بين عامي 2015 و2018. وفي عام 2025 أحصت منظمة الصحة العالمية 90 مضادًا للبكتيريا في مرحلة التطوير السريري، لا يُعدّ مبتكرًا منها سوى 15. ولا يزال خط التطوير قبل السريري نشطًا، لكن الشركات العاملة عليه كلها تقريبًا شركات صغيرة، وهو ما تقول المنظمة إنه «يبرز هشاشة منظومة البحث والتطوير».

ما معنى «فئة جديدة من المضادات الحيوية»

تُعرَّف فئات المضادات الحيوية بحسب بنيتها الكيميائية، وعادةً ما يشترك أفراد الفئة الواحدة في آلية التأثير — أي ما يفعله الدواء بالخلية البكتيرية. فمضادات البيتا لاكتام تعطّل بناء الجدار الخلوي. والفلوروكينولونات تثبّط إنزيمي جيراز الحمض النووي والتوبوإيزوميراز الرابع. والماكروليدات تستهدف الريبوسوم البكتيري. ويمكن لمركّب جديد ضمن فئة قائمة أن يتغلّب على بعض آليات المقاومة، لكن البكتيريا المقاومة أصلًا للفئة كثيرًا ما تبقى مقاومة. والفئة الجديدة تمنح أفضل فرصة لمهاجمة الخلية بطريقة لم تواجهها البكتيريا من قبل، وإن كانت حتى الفئة الكيميائية الجديدة قد تصيب هدفًا مألوفًا. وقد باتت الفئات الجديدة نادرة.

الأوكسازوليدينونات، التي سجّلت دوبونت براءتها عام 1978 بوصفها مركّبات لمعالجة النباتات ونُشرت بوصفها مضادات للبكتيريا عام 1987، وصلت إلى المرضى في صورة اللينزوليد عام 2000. وافتتح كلٌّ من الدابتوميسين والريتابامولين والفيداكسوميسين، التي اعتُمدت بين عامي 2003 و2011، فئات جديدة أيضًا، لكنها جميعًا بُنيت على هياكل كيميائية حُدّدت قبل ذلك بعقود، وكلها معتمدة لعلاج العدوى إيجابية الغرام وحدها. ومنذ ذلك الحين لم تصل الكيمياء الجديدة إلا قطرةً قطرة: فالبيداكيلين، وهو دواء من يانسن اعتُمد عام 2012، يهاجم إنزيم سينثاز الـATP المولّد للطاقة في بكتيريا السل، والجيبوتيداسين من GSK، الذي اعتُمد في مارس 2025 لعلاج التهابات المسالك البولية، هو أول دواء من فئة الترايازاأسينافثيلين، وأول فئة جديدة من المضادات الحيوية الفموية لهذه الحالة منذ نحو 30 عامًا.

أحدث الوافدين هو الزوليفلوداسين. وافقت عليه إدارة الغذاء والدواء في 12 ديسمبر 2025 لعلاج السيلان البولي التناسلي غير المعقّد. وهو من فئة السبيروبيريميدينترايون، وأول أفرادها: يهاجم جيراز الحمض النووي، وهو الإنزيم الذي تستهدفه الفلوروكينولونات أيضًا، لكن بطريقة مختلفة، ويحتفظ بفعاليته ضد شكل من الإنزيم مقاوم للفلوروكينولونات. اكتُشف في أسترازينيكا، وواصلت تطويره شركتها المنبثقة إنتاسيس ثيرابيوتكس (التي باتت اليوم جزءًا من إنوفيفا). وبلغ مرحلة الموافقة لأن الشراكة العالمية للبحث والتطوير في مجال المضادات الحيوية (GARDP) رعت التجربة المحورية من المرحلة الثالثة وقادتها. وGARDP منظمة غير ربحية أطلقتها عام 2016 منظمة الصحة العالمية ومبادرة الأدوية للأمراض المهملة، وهي تملك حقوق إيصال الدواء إلى أكثر من ثلاثة أرباع بلدان العالم.

ثمة قراءة للزوليفلوداسين ترى فيه دليلًا على أن النظام ينجح في النهاية: أن الصبر والمثابرة قادران على إنتاج آلية جديدة حتى من دون تغيير بنيوي. لكن السجل يعارض هذه القراءة: ففي قرابة أربعة عقود لم تُنتج أبحاث الأدوية التجارية وتطويرها سوى حفنة من فئات المضادات الحيوية الجديدة. وحتى الزوليفلوداسين، المولود في مختبر شركة كبرى، لم يصل إلى المرضى إلا لأن GARDP، وهي منظمة غير ربحية أُنشئت لأن الحوافز التجارية لم تكن كافية، موّلت التجربة الحاسمة وأدارتها.

هندسة الحل

تنقسم مقترحات إصلاح سوق المضادات الحيوية إلى حوافز دفع وحوافز جذب.

تموّل حوافز الدفع التكلفة الأولية للبحث عبر منح المعاهد الوطنية للصحة، وعقود BARDA، وCARB-X، وهي شراكة عالمية غير ربحية تقودها جامعة بوسطن وتموّلها BARDA ومؤسسة ويلكم والحكومتان البريطانية والألمانية ومؤسسة غيتس وغيرها. ومنذ انطلاقها عام 2016 استثمرت CARB-X أكثر من 500 مليون دولار في منتجات مضادة للبكتيريا في مراحلها المبكرة. حوافز الدفع موجودة، وقد أثبتت فعاليتها في دفع المركّبات عبر مراحل التطوير. وكانت أموال BARDA تقف خلف أكاوجين، ومع ذلك أفلست بعد عشرة أشهر من الموافقة.

أما حوافز الجذب فتعمل على نحو مختلف. فهي تعِد بمكافأة لاحقة، كدفعة مالية أو جائزة أو تمديد لتدفّق الإيرادات، للدواء الذي يصل إلى المرضى. وفي أنقى صورها، كالاشتراكات، تنفصل المكافأة تمامًا عن حجم المبيعات، وتُقدَّر قيمة المضاد الحيوي بصرف النظر عن عدد الجرعات المصروفة.

جرّبت المملكة المتحدة الصيغة الأكثر تحديدًا. ففي يونيو 2022 وقّعت هيئة الخدمات الصحية الوطنية في إنجلترا عقود اشتراك مع شيونوغي للسيفيديروكول ومع فايزر للسيفتازيديم-أفيباكتام، تدفع بموجبها لكل شركة رسمًا سنويًا ثابتًا يصل إلى نحو 10 ملايين جنيه إسترليني، أيًّا كان عدد الجرعات التي تستخدمها مستشفيات الهيئة، وذلك في عقود مدتها ثلاث سنوات قابلة للتمديد حتى عشر. كانت الهيئة تدفع مقابل توافر الدواء، لا مقابل الجرعات المستخدمة. وفي عام 2024 جعلت الحكومة البرنامج دائمًا، بميزانية سنوية قدرها 100 مليون جنيه إسترليني وعقود تتراوح قيمتها بين 5 ملايين و20 مليون جنيه إسترليني سنويًا.

قدّر كيفن أوترسون أن حافز جذب عالميًا قويًا بما يكفي لاستعادة الجدوى التجارية يجب أن تتراوح قيمته بين 220 و480 مليون دولار تقريبًا للدواء الواحد سنويًا على مدى عشر سنوات، وأفضل تقدير لديه نحو 310 ملايين دولار سنويًا، تتقاسمها البلدان الثرية في العالم. أما عقود الهيئة فتوفّر ما يصل إلى 10 ملايين جنيه إسترليني سنويًا، أي نحو 13 مليون دولار.

والدفعة البريطانية وحدها ليست سوى جزء صغير من المجموع العالمي. ويعدّها أوترسون مساهمة منصفة، لكن بشرط أن تدفع البلدان الثرية الأخرى حصتها أيضًا.

في الولايات المتحدة، أُعيد طرح قانون PASTEUR (قانون الاشتراكات الرائدة في مضادات الميكروبات لوقف تصاعد المقاومة) في الكونغرس في فبراير 2026. ومن شأنه أن ينشئ عقود اشتراك اتحادية تتراوح بين 75 مليونًا و300 مليون دولار للدواء الواحد سنويًا، منفصلة عن حجم المبيعات وممولة عبر وزارة الصحة والخدمات الإنسانية، بتكلفة إجمالية تقارب 6 مليارات دولار. ويضع أحد التقديرات الاقتصادية العائد عند 28 دولارًا عن كل دولار يُنفق على مدى 30 عامًا، بحساب انخفاض تكاليف الرعاية الصحية والوفيات التي يمكن تفاديها. وقد طُرح مشروع القانون بصيغ مختلفة منذ عام 2020 من دون أن يُطرح للتصويت في قاعة المجلس.

وذهب الاتحاد الأوروبي أبعد من ذلك. فإصلاحه الدوائي، الذي أقرّته الدول الأعضاء في مارس 2026 واعتمده المجلس رسميًا في سبتمبر، سينشئ قسائم حصرية قابلة للتحويل بمجرد أن يمنح البرلمان الأوروبي موافقته النهائية. وسيحصل مطوّر المضاد الحيوي ذي الأولوية على سنة إضافية من حماية البيانات التنظيمية، يمكنه أن يطبّقها على دواء آخر أكثر ربحية (شرط أن تبقى مبيعات ذلك الدواء في الاتحاد الأوروبي دون 490 مليون يورو سنويًا في كل سنة من سنواته الأربع الأولى في السوق) أو أن يبيعها مرة واحدة لشركة أخرى. وقد عارضت منظمة أطباء بلا حدود هذه القسائم بحجة أنها تنقل تكاليف التطوير إلى المرضى الذين يحتاجون تلك الأدوية الأخرى.

والسبب في أن شيئًا من هذا لم يُنفَّذ على نطاق واسع هو نفسه مشكلة بنيوية. فالمضادات الحيوية سلع عامة عالمية. والمضاد الحيوي الجديد المطوَّر على نفقة الحكومة الأمريكية، عبر اشتراكات قانون PASTEUR، قد يصل إلى المرضى في فرنسا وألمانيا واليابان وبنغلاديش وغيرها عبر التصدير وصفقات الترخيص، ثم في نهاية المطاف عبر التصنيع الجنيس. ولا يجني أي بلد بمفرده القيمة الكاملة لاستثماره. وينطبق هنا المنطق الكلاسيكي للعمل الجماعي في السلع العامة: لكل دولة حافز لترك غيرها يدفع ثمن التطوير بينما تنتفع هي بالنتيجة. وكان آرون كيسلهايم وكيفن أوترسون يطرحان هذه الحجة، ويقترحان حوافز مالية جديدة للرد عليها، قبل أكثر من خمسة عشر عامًا.

يمكن لاشتراكات قانون PASTEUR أن تكافئ الأدوية المعتمدة حديثًا بسرعة، لكن الأدوية الجديدة المستقطبة من مرحلة الاكتشاف المبكر ستحتاج من عشر إلى خمس عشرة سنة لتصل إلى المرضى. وإذا استمرت الاتجاهات الحالية، يُتوقّع أن تتسبب مقاومة مضادات الميكروبات مباشرةً في 39 مليون وفاة بين عامي 2025 و2050. ويمكن لتحسين رعاية حالات العدوى الشديدة وتحسين الوصول إلى المضادات الحيوية أن يجنّبا 92 مليون وفاة في الفترة نفسها، في حين يمكن لخط تطوير من أدوية جديدة ضد البكتيريا سلبية الغرام أن يجنّب وحده 11 مليون وفاة ناجمة عن المقاومة.

ملامح الإخفاق

نجح دواء أكاوجين ولم يكن ثمة شرير واضح، ومع ذلك لم تنجُ الشركة. والأدوية اللازمة لعلاج العدوى المقاومة في عام 2035 يجب أن تدخل مرحلة التطوير الآن، ولا يوجد حافز تجاري لتطويرها؛ وقانون PASTEUR، الذي من شأنه أن يخلق هذا الحافز، لم يُقرّ. أما الإصلاح العالمي لاستخدام المضادات الحيوية في الزراعة، الذي من شأنه أن يبطئ ساعة المقاومة، فيسير وفق آجال سياسية لا تمتّ بصلة إلى الآجال البيولوجية.

الزوليفلوداسين، فئة جديدة بآلية جديدة، حملته منظمة غير ربحية حتى خط النهاية، واعتُمد في ديسمبر 2025 لعلاج عدوى بكتيرية واحدة. أما خط التطوير لكل ما عداه فيسير وفق منطق السوق ذاته الذي قضى على أكاوجين.

تنويه بشأن الذكاء الاصطناعي التوليدي

أُنشئ بعض محتوى هذه الصفحة و/أو حُرِّر بمساعدة الذكاء الاصطناعي التوليدي.

الوسائط

اختبارات مقاومة المضادات الحيوية؛ البكتيريا في المزرعة على اليسار حساسة للمضادات الحيوية الموجودة في الأقراص الورقية البيضاء. والبكتيريا على اليمين مقاومة لمعظم هذه المضادات. – ويكيبيديا

أبرز المصادر والمراجع

Wells, N., Nguyen, V.-K., and Harbarth, S. “Novel insights from financial analysis of the failure to commercialise plazomicin: Implications for the antibiotic investment ecosystem.” Humanities and Social Sciences Communications, vol. 11, article 941, 2024. doi:10.1057/s41599-024-03452-0 https://www.nature.com/articles/s41599-024-03452-0

BioPharma Dive. “Achaogen files for bankruptcy protection, seeks asset sale.” April 15, 2019. https://www.biopharmadive.com/news/achaogen-files-for-bankruptcy-protection-seeks-asset-sale/552737/

Gibson, B., Wilson, D.J., Feil, E., and Eyre-Walker, A. “The distribution of bacterial doubling times in the wild.” Proceedings of the Royal Society B, vol. 285, no. 1880, 2018, 20180789. doi:10.1098/rspb.2018.0789 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6015860/

Sender, R., Fuchs, S., and Milo, R. “Revised estimates for the number of human and bacteria cells in the body.” PLoS Biology, vol. 14, no. 8, 2016, e1002533. doi:10.1371/journal.pbio.1002533 https://doi.org/10.1371/journal.pbio.1002533

von Wintersdorff, C.J.H., et al. “Dissemination of antimicrobial resistance in microbial ecosystems through horizontal gene transfer.” Frontiers in Microbiology, vol. 7, 2016, article 173. doi:10.3389/fmicb.2016.00173 https://doi.org/10.3389/fmicb.2016.00173

Lund, D., Parras-Moltó, M., Inda-Díaz, J.S., Ebmeyer, S., Larsson, D.G.J., Johnning, A., and Kristiansson, E. “Genetic compatibility and ecological connectivity drive the dissemination of antibiotic resistance genes.” Nature Communications, vol. 16, 2025, article 2595. doi:10.1038/s41467-025-57825-3 https://doi.org/10.1038/s41467-025-57825-3

D’Costa, V.M., King, C.E., Kalan, L., et al. “Antibiotic resistance is ancient.” Nature, vol. 477, no. 7365, 2011, pp. 457–461. doi:10.1038/nature10388 https://doi.org/10.1038/nature10388

Fleming, A. “Penicillin.” Nobel Lecture, December 11, 1945. https://www.nobelprize.org/uploads/2018/06/fleming-lecture.pdf

Barber, M. “Staphylococcal infection due to penicillin-resistant strains.” British Medical Journal, vol. 2, no. 4534, 1947, pp. 863–865. doi:10.1136/bmj.2.4534.863 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2056216/

Lowy, F.D. “Antimicrobial resistance: the example of Staphylococcus aureus.” Journal of Clinical Investigation, vol. 111, no. 9, 2003, pp. 1265–1273. https://www.jci.org/articles/view/18535

Van Boeckel, T.P., Pires, J., Silvester, R., et al. “Global trends in antimicrobial resistance in animals in low- and middle-income countries.” Science, vol. 365, no. 6459, 2019, eaaw1944. doi:10.1126/science.aaw1944 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31604207/

Van Boeckel, T.P., Brower, C., Gilbert, M., et al. “Global trends in antimicrobial use in food animals.” Proceedings of the National Academy of Sciences, vol. 112, no. 18, 2015, pp. 5649–5654. doi:10.1073/pnas.1503141112 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4426470/

US Food and Drug Administration. “FDA releases annual summary report on antimicrobials sold or distributed in 2023 for use in food-producing animals.” October 2024. https://www.fda.gov/animal-veterinary/cvm-updates/fda-releases-annual-summary-sales-and-distribution-antimicrobials-2023-use-food-producing-animals

US Food and Drug Administration. “FDA releases annual summary report on antimicrobials sold or distributed in 2024 for use in food-producing animals.” December 2025. https://www.fda.gov/animal-veterinary/cvm-updates/fda-releases-annual-summary-sales-and-distribution-antimicrobials-2024-use-food-producing-animals

Gullberg, E., Cao, S., Berg, O.G., et al. “Selection of resistant bacteria at very low antibiotic concentrations.” PLoS Pathogens, vol. 7, no. 7, 2011, e1002158. doi:10.1371/journal.ppat.1002158 https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1002158

Report of the Joint Committee on the Use of Antibiotics in Animal Husbandry and Veterinary Medicine (Swann Report). HMSO, November 1969.

Pew Charitable Trusts. “Avoiding Antibiotic Resistance: Denmark’s Ban on Growth-Promoting Antibiotics in Food Animals.” 2010. https://www.pew.org/-/media/legacy/uploadedfiles/phg/content_level_pages/issue_briefs/denmarkexperiencepdf.pdf

Statens Serum Institut. EPI-NEWS 2003, no. 1–2 (DANMAP 2001: antimicrobial consumption in food animals). https://en.ssi.dk/-/media/arkiv/uk/news/epi-news/2003/pdf/epi-news—2003—no-1-2.pdf

Levy, S. “Reduced Antibiotic Use in Livestock: How Denmark Tackled Resistance.” Environmental Health Perspectives, vol. 122, no. 6, 2014, pp. A160–A165. doi:10.1289/ehp.122-A160 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4050507/

US Food and Drug Administration. Veterinary Feed Directive final rule (effective October 1, 2015) and Guidance for Industry #213 (fully implemented January 1, 2017). https://www.fda.gov/animal-veterinary/development-approval-process/veterinary-feed-directive-vfd · https://www.fda.gov/animal-veterinary/cvm-updates/fda-issues-revised-question-answer-draft-guidance-veterinary-feed-directive-regulation

Acosta, A., Tirkaso, W., Nicolli, F., Van Boeckel, T.P., Cinardi, G., and Song, J. “The future of antibiotic use in livestock.” Nature Communications, vol. 16, 2025, article 2469. doi:10.1038/s41467-025-56825-7 https://doi.org/10.1038/s41467-025-56825-7

AMR.Solutions. “All-in cost of a new antibiotic: from discovery to 10 years on market.” January 9, 2021. https://amr.solutions/2021/01/09/all-in-cost-of-a-new-antibiotic-from-discovery-to-10-years-on-market/

Wouters, O.J., McKee, M., and Luyten, J. “Estimated Research and Development Investment Needed to Bring a New Medicine to Market, 2009–2018.” JAMA, vol. 323, no. 9, 2020, pp. 844–853. doi:10.1001/jama.2020.1166 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7054832/

Managed Healthcare Executive. “The cost of new cancer drugs is increasing.” 2023. https://www.managedhealthcareexecutive.com/view/the-cost-of-new-cancer-drugs-is-increasing

O’Brien, M., and Chu, P. “A Market Failure for Antimicrobial Resistant Medicines.” Applied Clinical Trials, July 8, 2020. https://www.appliedclinicaltrialsonline.com/view/market-failure-antimicrobial-resistant-medicines

Infectious Diseases Society of America. “IDSA Guidance on the Treatment of Antimicrobial-Resistant Gram-Negative Infections.” https://www.idsociety.org/practice-guideline/amr-guidance/

Achaogen, Inc. Form 10-Q for the quarter ended March 31, 2018 (BARDA contract funding). US Securities and Exchange Commission. https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1301501/000156459018011139/akao-10q_20180331.htm

Melinta Therapeutics. Form 10-Q for the quarter ended September 30, 2019, and press release on its Chapter 11 filing, December 27, 2019 (Form 8-K, Exhibit 99.1). US Securities and Exchange Commission. https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1461993/000146199319000059/mlnt-093019x10q.htm · https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1461993/000119312519324277/d857906dex991.htm

Tetraphase Pharmaceuticals. Form 10-K for the year ended December 31, 2019. US Securities and Exchange Commission. https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1373707/000156459020010220/ttph-10k_20191231.htm

AMR.Solutions. “Tetraphase sold for $14m…and $600m goes up in smoke!” March 23, 2020. https://amr.solutions/2020/03/23/tetraphase-sold-for-14m-and-600m-goes-up-in-smoke/

La Jolla Pharmaceutical Company. Form 8-K, June 22, 2020 (revised offer for Tetraphase: $43 million upfront plus up to $16 million in contingent value rights). US Securities and Exchange Commission. https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/920465/000092046520000097/a20208-k22june2020.htm

BusinessDay (Bloomberg). “Big pharma is leaving the field of antibiotic research in droves.” July 13, 2018. https://www.businessday.co.za/bd/companies/2018-07-13-big-pharma-is-leaving-the-field-of-antibiotic-research-in-droves/

CIDRAP. “Novartis drops antibiotic development program.” July 2018. https://www.cidrap.umn.edu/antimicrobial-stewardship/novartis-drops-antibiotic-development-program

World Health Organization. “WHO releases new reports on new tests and treatments in development for bacterial infections.” October 2, 2025. https://www.who.int/news/item/02-10-2025-who-releases-new-reports-on-new-tests-and-treatments-in-development-for-bacterial-infections

Slee, A.M., Wuonola, M.A., McRipley, R.J., et al. “Oxazolidinones, a new class of synthetic antibacterial agents: in vitro and in vivo activities of DuP 105 and DuP 721.” Antimicrobial Agents and Chemotherapy, vol. 31, no. 11, 1987, pp. 1791–1797. doi:10.1128/aac.31.11.1791 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC175041/

E. I. du Pont de Nemours and Company. US Patent 4,128,654, “5-Halomethyl-3-phenyl-2-oxazolidinones.” Filed February 10, 1978; issued December 5, 1978. https://patents.google.com/patent/US4128654A/en

Butler, M.S., Blaskovich, M.A., and Cooper, M.A. “Antibiotics in the clinical pipeline at the end of 2015.” Journal of Antibiotics, vol. 70, no. 1, 2017, pp. 3–24. doi:10.1038/ja.2016.72 https://www.nature.com/articles/ja201672

Worley, M.V., and Estrada, S.J. “Bedaquiline: a novel antitubercular agent for the treatment of multidrug-resistant tuberculosis.” Pharmacotherapy, vol. 34, no. 11, 2014, pp. 1187–1197. doi:10.1002/phar.1482 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25203970/

Preiss, L., Langer, J.D., Yildiz, Ö., et al. “Structure of the mycobacterial ATP synthase Fo rotor ring in complex with the anti-TB drug bedaquiline.” Science Advances, vol. 1, no. 4, 2015, e1500106. doi:10.1126/sciadv.1500106 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4640650/

Hu, S., Yu, H., and Gao, J. “Gepotidacin: The first-in-class triazaacenaphthylene antibiotic approved for the treatment of uncomplicated urinary tract infections.” Drug Discoveries & Therapeutics, vol. 19, no. 2, 2025, pp. 129–130. doi:10.5582/ddt.2025.01028 https://doi.org/10.5582/ddt.2025.01028

AJMC. “FDA approves first new class of oral antibiotics for uncomplicated UTIs in nearly 30 years.” March 25, 2025. https://www.ajmc.com/view/fda-approves-first-new-class-of-oral-antibiotics-for-uncomplicated-utis-in-nearly-30-years

Watkins, R.R., Thapaliya, D., Lemonovich, T.L., and Bonomo, R.A. “Gepotidacin: a novel, oral, ‘first-in-class’ triazaacenaphthylene antibiotic for the treatment of uncomplicated urinary tract infections and urogenital gonorrhoea.” Journal of Antimicrobial Chemotherapy, vol. 78, no. 5, 2023, pp. 1137–1142. doi:10.1093/jac/dkad060 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36883591/

Kern, G., Palmer, T., Ehmann, D.E., et al. “Inhibition of Neisseria gonorrhoeae type II topoisomerases by the novel spiropyrimidinetrione AZD0914.” Journal of Biological Chemistry, vol. 290, no. 34, 2015, pp. 20984–20994. doi:10.1074/jbc.M115.663534 https://doi.org/10.1074/jbc.M115.663534

US Food and Drug Administration. “FDA approves two oral therapies to treat gonorrhea.” December 12, 2025. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-two-oral-therapies-treat-gonorrhea

GARDP. “Zoliflodacin.” Portfolio page. https://gardp.org/portfolio/zoliflodacin/

Innoviva. “U.S. FDA approves NUZOLVENCE (zoliflodacin), a first-in-class, single-dose oral antibiotic for the treatment of uncomplicated urogenital gonorrhea in adults and adolescents.” BioSpace, December 15, 2025. https://www.biospace.com/press-releases/u-s-fda-approves-nuzolvence-zoliflodacin-a-first-in-class-single-dose-oral-antibiotic-for-the-treatment-of-uncomplicated-urogenital-gonorrhea-in-adults-and-adolescents

DNDi. “Entasis Therapeutics and GARDP to develop new treatment for drug-resistant gonorrhea.” July 6, 2017. https://dndi.org/press-releases/2017/entasis-therapeutics-and-gardp-to-develop-new-treatment-for-drug-resistant-gonorrhea/

CARB-X. Home page and funding partners. https://carb-x.org/ · https://carb-x.org/partners/funding-partners/

Pharmaceutical Journal. “First two antimicrobial drugs funded by NHS subscription payment scheme to be given to patients.” 2022. https://pharmaceutical-journal.com/article/news/first-two-antimicrobial-drugs-funded-by-nhs-subscription-payment-scheme-to-be-given-to-patients

CIDRAP. “UK moves closer to experimental payment model for antibiotics.” https://www.cidrap.umn.edu/antimicrobial-stewardship/uk-moves-closer-experimental-payment-model-antibiotics

pharmaphorum. “NHS may double subscription rate for novel antibiotics.” July 12, 2023. https://pharmaphorum.com/news/nhs-may-double-subscription-rate-novel-antibiotics

Pharmaceutical Journal. “Expanded ‘subscription model’ for new antibiotics to be funded with £100m per year.” August 15, 2024. https://pharmaceutical-journal.com/article/news/expanded-subscription-model-for-new-antibiotics-to-be-funded-with-100m-per-year

Woods, B., Kearns, B., Schmitt, L., Jankovic, D., et al. “Assessing the Value of New Antimicrobials: Evaluations of Cefiderocol and Ceftazidime-Avibactam to Inform Delinked Payments by the NHS in England.” Applied Health Economics and Health Policy, vol. 23, no. 1, 2025 (published online November 2024), pp. 5–17. doi:10.1007/s40258-024-00924-x https://doi.org/10.1007/s40258-024-00924-x

Outterson, K. “Estimating The Appropriate Size Of Global Pull Incentives For Antibacterial Medicines.” Health Affairs, vol. 40, no. 11, 2021, pp. 1758–1765. doi:10.1377/hlthaff.2021.00688 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34724432/

AMR.Solutions. “Appropriate pull incentive for new antibacterials: $2.2–4.8b for full delinkage.” November 1, 2021. https://amr.solutions/2021/11/01/appropriate-pull-incentive-for-new-antibacterials-2-2-4-8b-for-full-delinkage/

PASTEUR Act of 2026 (H.R. 7352, 119th Congress), as introduced February 4, 2026. GovInfo. https://www.govinfo.gov/content/pkg/BILLS-119hr7352ih/html/BILLS-119hr7352ih.htm

Contagion Live. “PASTEUR Act reintroduced in Congress.” February 2026. https://www.contagionlive.com/view/pasteur-act-reintroduced-in-congress

Bonnifield, R., and Towse, A. “The World Needs New Antibiotics. A Proposed US Program to Develop Them Would Pay Off 28:1.” Center for Global Development, November 15, 2022. https://www.cgdev.org/blog/world-needs-new-antibiotics-proposed-us-program-develop-them-would-pay-281

EU Perspectives. “EU pharma reform compromise: tighter launch rules and antibiotic incentive voucher.” March 2026. https://euperspectives.eu/2026/03/eu-pharma-reform-compromise-tighter-launch-rules-and-antibiotic-incentive-voucher/

CMS. “EU Pharmaceutical Package: what the Council’s revised texts mean for companies.” 2026 (covers the Council’s first-reading position of September 28, 2026). https://cms.law/en/bel/legal-updates/eu-pharmaceutical-package-what-the-council-s-revised-texts-mean-for-companies

Council of the European Union. Position of the Council at first reading on the regulation laying down Union procedures for the authorisation and supervision of medicinal products for human use (document ST 7105/26), Article 42. September 2026. https://data.consilium.europa.eu/doc/document/ST-7105-2026-INIT/en/pdf

Médecins Sans Frontières Access Campaign. “MSF responds to European Commission’s proposal to revise EU’s pharma legislation.” April 26, 2023. https://msfaccess.org/msf-responds-european-commissions-proposal-revise-eus-pharma-legislation

Kesselheim, A.S., and Outterson, K. “Fighting Antibiotic Resistance: Marrying New Financial Incentives to Meeting Public Health Goals.” Health Affairs, vol. 29, no. 9, 2010, pp. 1689–1696. doi:10.1377/hlthaff.2009.0439 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20820028/

Kesselheim, A.S., and Outterson, K. “Improving Antibiotic Markets for Long-term Sustainability.” Yale Journal of Health Policy, Law, and Ethics, vol. 11, no. 1, 2011, pp. 101–167.

GBD 2021 Antimicrobial Resistance Collaborators (GRAM Project). “Global burden of bacterial antimicrobial resistance 1990–2021: a systematic analysis with forecasts to 2050.” The Lancet, vol. 404, 2024, pp. 1199–1226. doi:10.1016/S0140-6736(24)01867-1 https://doi.org/10.1016/S0140-6736(24)01867-1