Artikel ini telah diterjemahkan secara otomatis. Versi aslinya tersedia dalam bahasa Inggris.
Pada Juni 2018, Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) menyetujui plazomisin, yang dipasarkan sebagai Zemdri, untuk infeksi saluran kemih dengan komplikasi, termasuk infeksi ginjal. Achaogen merancangnya sebagai senjata melawan Enterobacteriaceae yang resisten terhadap karbapenem, tetapi FDA menolak indikasi untuk infeksi aliran darah sehingga obat itu hanya mengantongi label sempit untuk saluran kemih. Organisme yang resisten terhadap karbapenem adalah jenis infeksi yang membunuh pasien di rumah sakit ketika tak ada lagi obat yang mempan. Plazomisin efektif melawan galur yang tanpa obat ini nyaris tak bisa diobati, dan obat itu telah lolos uji klinis fase 3 yang menentukan.
Dalam enam bulan pertamanya di pasar, sejak diluncurkan pada Juli 2018 hingga akhir tahun, obat itu menghasilkan penjualan sekitar $800.000.
Achaogen, perusahaan yang mengembangkannya, mengajukan perlindungan kebangkrutan Chapter 11 pada April 2019, sepuluh bulan setelah persetujuan FDA. Obatnya bekerja, dan FDA menyetujuinya. Yang menenggelamkan perusahaan itu adalah logika komersial: label yang sempit, pasar yang kecil, dan rumah sakit yang menyimpan obat itu sebagai cadangan, sebagaimana mestinya, bagi pasien yang nyaris tak punya pilihan lain.
Kegagalannya setelah mendapat persetujuan sudah bisa diduga, dan penyebabnya jauh melampaui satu perusahaan.
Mekanisme yang tak peduli
Escherichia coli adalah bakteri yang ada di hampir setiap usus manusia, di jari para pekerja pangan, dan di darah pasien sepsis. Dalam kondisi laboratorium yang ideal, bakteri ini membelah diri setiap dua puluh menit, sekitar tujuh puluh generasi sehari. Di dalam usus, pertumbuhannya jauh lebih lambat, mungkin sekali setiap lima belas jam, tetapi jumlahnya yang luar biasa besar menutupi kelambatan itu: tubuh manusia membawa puluhan triliun bakteri. Dalam populasi mana pun yang berisi satu triliun organisme, jika mutasi resistansi muncul sekali setiap seratus juta replikasi, mutasi itu akan muncul kira-kira sepuluh ribu kali dalam satu generasi. Paparkan populasi itu pada antibiotik yang membunuh bakteri yang rentan, dan varian yang resisten akan berkembang biak tanpa saingan.
Mekanisme ini dipercepat oleh transfer gen horizontal: bakteri dapat meneruskan gen resistansi ke organisme lain tanpa reproduksi, melintasi batas spesies, bahkan melintasi genus. Gen paling mudah berpindah di antara bakteri yang secara genetis cocok dan berbagi habitat, seperti usus manusia atau instalasi pengolahan limbah, dan seiring waktu perpindahan itu membentuk kumpulan bersama gen resistansi yang tersebar di banyak spesies.
Bagaimana resistansi melompat antarspesies
Tiga mekanisme transfer gen horizontal adalah konjugasi, transformasi, dan transduksi. Dalam konjugasi, dua sel bakteri bersentuhan langsung dan sebuah plasmid, yakni potongan kecil DNA berbentuk lingkaran, disalin dari satu sel ke sel lainnya. Plasmid itu dapat membawa beberapa gen resistansi sekaligus. Transformasi terjadi ketika bakteri menyerap DNA bebas dari lingkungannya, termasuk DNA dari organisme yang telah mati. Transduksi terjadi ketika bakteriofag (virus yang menginfeksi bakteri) tanpa sengaja ikut membawa DNA bakteri lalu memindahkannya ke inang baru. Tak satu pun mekanisme ini mengharuskan penerima berasal dari spesies yang sama dengan donornya. Gen resistansi yang berevolusi dalam Salmonella di kandang ayam dapat, melalui jalur ini, muncul dalam Klebsiella pneumoniae di unit perawatan intensif. Pasien di ICU itu mungkin seumur hidupnya tak pernah menyentuh hewan ternak.Gen resistansi telah ditemukan dalam permafrost Beringia berusia 30.000 tahun, termasuk gen resistansi terhadap antibiotik beta-laktam, tetrasiklin, dan glikopeptida, serta elemen resistansi vankomisin yang secara fungsional mirip dengan varian modern. Resistansi itu sendiri sudah sangat tua; yang baru adalah delapan puluh tahun tekanan seleksi yang diterapkan dalam skala industri.
Alexander Fleming memahami mekanisme ini sebelum menjadi masalah klinis yang meluas. Dalam kuliah Hadiah Nobel tahun 1945, ia berkata: “Lalu ada bahaya bahwa orang yang tak paham dapat dengan mudah memberi dirinya dosis terlalu rendah, dan dengan memaparkan mikrobanya pada jumlah obat yang tidak mematikan, membuat mikroba itu resisten.” Ia sedang menggambarkan dengan tepat kondisi yang menyeleksi mutan resisten: antibiotik yang cukup untuk membunuh bakteri yang rentan, tetapi tidak cukup untuk membunuh yang resisten, yang bertahan hidup lalu berkembang biak.
Penisilin mulai digunakan secara massal dalam praktik klinis pada 1943–1944. Staphylococcus aureus yang resisten terhadap penisilin sudah dikenali di rumah sakit pada 1942, dan pada 1947 Mary Barber di Rumah Sakit Hammersmith, London, mendokumentasikan beban infeksi stafilokokus yang terus bertambah akibat galur yang resisten terhadap penisilin. Resistansi menyebar dari bangsal ke masyarakat: pada akhir 1960-an, lebih dari 80% isolat S. aureus, baik di dalam maupun di luar rumah sakit, resisten terhadap penisilin.
Resistansi tidak dapat dicegah; tekanan seleksi adalah harga yang harus dibayar begitu antibiotik dipakai. Pertanyaannya adalah bagaimana memperlambat penumpukannya sambil menjaga aliran obat baru yang tetap selangkah di depannya. Dalam kedua hal itu, upaya saat ini gagal, dan penyebabnya tertanam dalam sistem-sistem yang terlibat.
Reservoir terbesar
Volume terbesarnya ada di pertanian. Menurut estimasi global terbaik, kira-kira tiga perempat antimikroba dunia diberikan kepada hewan pangan, sekitar tiga kali lipat jumlah yang digunakan pada manusia.
Di Amerika Serikat, penjualan antimikroba yang penting secara medis untuk hewan penghasil pangan mencapai sekitar 6.100 ton pada 2023, lebih dari sepertiga di bawah puncaknya pada 2015, lalu naik 16% pada 2024.
Sebagian besar penggunaan di peternakan itu ditujukan untuk pemacu pertumbuhan dan profilaksis massal. Pemacu pertumbuhan berarti memberikan dosis subterapeutik kepada hewan yang sehat; praktik ini meningkatkan efisiensi pakan dan pertambahan bobot melalui mekanisme yang masih belum sepenuhnya dipahami, kemungkinan melibatkan perubahan pada mikrobiota usus. Profilaksis massal berarti memberi antibiotik kepada seluruh kawanan ternak atau unggas yang berjejal untuk mencegah infeksi dalam kondisi ketika penularan penyakit dari satu hewan ke hewan lain nyaris pasti terjadi. Keduanya tidak menyasar patogen tertentu pada hewan sakit tertentu, dan pemacu pertumbuhan bertumpu pada dosis rendah yang dipilih karena alasan ekonomi, bukan mikrobiologis.
Mengapa dosis subterapeutik adalah skenario terburuk
Konsep mikrobiologis yang relevan di sini adalah konsentrasi hambat minimum (KHM): konsentrasi antibiotik terendah yang mencegah bakteri tumbuh hingga kasatmata. Dosis di atas KHM membunuh atau menghentikan bakteri yang rentan. Dosis di bawah KHM tidak menghentikan bakteri yang rentan, tetapi memperlambatnya cukup untuk memiringkan persaingan: di laboratorium, konsentrasi beberapa ratus kali di bawah KHM masih dapat memperkaya bakteri resisten, dan konsentrasi seperempat hingga sepersepuluh KHM dapat menyeleksi mutan resisten yang benar-benar baru. Pemacu pertumbuhan memberikan dosis rendah kepada seluruh populasi hewan dalam jangka panjang. Inilah kondisi yang disebut Fleming pada 1945: “memaparkan mikrobanya pada jumlah obat yang tidak mematikan.” Antibiotik yang diberikan secara terapeutik kepada pasien yang sakit selama tujuh hingga sepuluh hari dengan dosis di atas KHM adalah peluang evolusi yang jauh lebih kecil daripada paparan subterapeutik selama berbulan-bulan pada ratusan juta hewan. Dosis rendah yang diberikan berbulan-bulan kepada seluruh kawanan ternak, dari sudut pandang bakteri, nyaris ideal untuk mengembangkan resistansi.Pada 1998, Denmark menghentikan penggunaan antibiotik pemacu pertumbuhan pada ayam pedaging dan babi penggemukan; babi sapihan menyusul pada 1999. Total penggunaan antibiotik pada hewan pangan di Denmark turun lebih dari separuh antara 1994 dan 2001. Sementara itu, antara 1992 dan 2008, produksi babi Denmark tumbuh hampir 50%. Kenaikan biaya per ekor babi dari lahir hingga disembelih kira-kira satu euro. Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) mengkaji larangan Denmark itu dan tidak menemukan kerugian berarti secara keseluruhan bagi kesehatan hewan maupun pendapatan peternak, meski babi sapihan sempat lebih banyak mengalami diare dan kematian selama beberapa waktu setelah perubahan itu.
Amerika Serikat baru menyusul pada 1 Januari 2017, hampir dua dekade setelah Denmark. Pada tanggal itu, penggunaan antibiotik yang penting secara medis sebagai pemacu pertumbuhan dalam pakan dan air minum ternak berakhir, dan semua penggunaan dalam pakan yang tersisa dialihkan ke bawah pengawasan dokter hewan melalui Veterinary Feed Directive. Aturan itu masih menyisakan ruang yang luas untuk penggunaan “terapeutik” dan pencegahan yang dalam praktiknya berfungsi sebagai profilaksis bagi kandang yang terus-menerus berjejal. FDA sudah mengusulkan larangan penisilin dan tetrasiklin dalam pakan sejak 1977, lalu membiarkan usulan itu terbengkalai selama puluhan tahun. Diukur dari peringatan resmi pertama, respons Amerika memakan waktu empat puluh delapan tahun. Peringatan itu adalah Laporan Swann, yang terbit pada November 1969 dan merekomendasikan pembatasan penisilin dan tetrasiklin dalam pakan ternak. Logika intinya diterima pada 1969 dan dijalankan di AS pada 2017.
Penggunaan antibiotik veteriner global diproyeksikan terus tumbuh. Acosta dan rekan-rekannya, termasuk Van Boeckel, memperkirakan bahwa jika semuanya berjalan seperti biasa, penggunaan antibiotik global pada ternak akan naik hampir 30% antara 2019 dan 2040, menjadi sekitar 143.000 ton, didorong oleh bertambahnya jumlah ternak dan intensitas pemberian dosisnya.
Pertanian adalah industri besar dan terorganisasi yang punya bobot politik di sebagian besar negara. Koordinasi lintas batas diperlukan, karena pembatasan sepihak membuat produsen yang patuh rugi secara ekonomi, seperti yang dipahami para produsen Denmark ketika mereka menerima premi satu euro itu. Dan di negara-negara agraris berpendapatan lebih rendah, tempat ternak menjadi sumber protein utama dan pendapatan peternak tipis, taruhan ekonominya lebih rumit daripada di Denmark.
Fleming menamai mekanisme itu pada 1945, dan peternakan masih memberi antibiotik kepada seluruh kawanan ternak dan unggas dalam jumlah puluhan ribu ton.
Kebangkrutan akibat keberhasilan
Mengembangkan antibiotik baru diperkirakan menelan biaya total $1,3 miliar, termasuk biaya modal, uji klinis yang gagal, dan persyaratan regulasi. Rentang waktunya sepuluh hingga lima belas tahun, dari riset tahap awal hingga persetujuan. Angka-angka ini sejalan dengan biaya rata-rata untuk membawa obat baru apa pun ke pasar.
Profil komersialnya tidak sebanding. Obat kanker yang disetujui untuk, katakanlah, kanker paru bukan sel kecil metastatik dapat digunakan sebagai pengobatan lini pertama atau kedua, sering kali selama berbulan-bulan atau bertahun-tahun, dengan harga $150.000 hingga $300.000 per pasien per tahun, dan pasarnya mencakup setiap pasien yang memenuhi syarat di seluruh dunia.
Antibiotik baru untuk organisme yang resisten terhadap karbapenem akan disimpan sebagai cadangan, dan memang semestinya begitu, untuk infeksi yang tak bisa lagi diatasi obat-obatan lama. Para klinisi dilatih untuk menggunakannya secara hemat, yaitu hanya ketika benar-benar dibutuhkan. Satu siklus pengobatan berlangsung tujuh hingga empat belas hari. Ekspektasi pihak pembayar, yang dibentuk oleh puluhan tahun obat generik murah, menahan harga antibiotik di tingkat komoditas. Jumlah pasien yang akan menerimanya dalam satu tahun memang dirancang kecil.
Kevin Outterson, yang saat itu menjabat direktur eksekutif CARB-X, mengatakannya terus terang pada 2020: “Jika Anda menciptakan antibiotik yang biasa-biasa saja, penjualan Anda akan rendah; jika Anda mengembangkan antibiotik yang hebat, penjualan Anda akan lebih rendah lagi.” Antibiotik yang unggul secara klinis disimpan sebagai cadangan, sehingga terjual dalam volume kecil, dan pendapatan dari volume itu berujung pada kebangkrutan.
Untuk mengembangkan plazomisin, Achaogen menghimpun sekitar $770 juta selama lima belas tahun: sekitar seperempatnya dari hibah publik, sedikit dari filantropi, dan sekitar 70% dari pasar modal. BARDA, Biomedical Advanced Research and Development Authority, menyumbang $124,4 juta dari total itu melalui kontrak yang dimulai pada 2010.
Melinta Therapeutics memegang empat antibiotik yang disetujui FDA: Baxdela, Orbactiv, Vabomere, dan Minocin untuk injeksi. Dalam sembilan bulan pertama 2019, keempatnya menghasilkan penjualan produk $41 juta. Perusahaan itu menanggung akumulasi defisit hampir $1 miliar, dan pada Desember 2019 mengajukan Chapter 11; para krediturnya mengambil alih perusahaan itu sebagai ganti utang terjamin senilai $140 juta.
Biaya akuisisi dan utang membebani perusahaan itu, tetapi kegagalannya tidak bisa dijelaskan oleh satu produk yang cacat atau peluncuran yang gagal: empat antibiotik yang efektif secara klinis, semuanya telah disetujui, bersama-sama menghasilkan pendapatan yang jauh dari cukup untuk menopangnya.
Tetraphase Pharmaceuticals mengembangkan Xerava (eravasiklin), yang disetujui pada 2018 untuk infeksi intra-abdomen dengan komplikasi. Xerava menghasilkan penjualan bersih $3,6 juta sepanjang 2019. Pada 2020, La Jolla Pharmaceutical Company membeli Tetraphase dengan uang tunai di muka $43 juta, padahal kapitalisasi pasarnya pada puncaknya pernah mendekati $1,8 miliar. Aset itu tidak gagal secara klinis. Profil komersialnya mengikuti logika yang sama: obat yang ampuh melawan infeksi resisten hanya dipakai ketika obat-obatan lama tak lagi mempan, dan pendapatannya pun sebatas itu.
Jalur pengembangan obat mencerminkan hasil-hasil ini. Antara 2010 dan 2020, FDA hanya menyetujui 17 obat antibakteri baru, dan perusahaan-perusahaan kecil yang mensponsorinya hampir semuanya bangkrut atau dijual dengan rugi. Perusahaan farmasi besar yang dulu menopang riset dan pengembangan antibiotik sebagian besar telah pergi: AstraZeneca memisahkan riset antibiotiknya ke dalam Entasis Therapeutics dan menjual sisa bisnis antibiotiknya kepada Pfizer, Sanofi menyerahkan riset penyakit infeksinya kepada Evotec, dan Novartis menutup riset antibakterinya, semuanya antara 2015 dan 2018. Pada 2025, WHO mencatat 90 antibakteri dalam tahap pengembangan klinis, dan hanya 15 di antaranya yang tergolong inovatif. Jalur praklinis masih aktif, tetapi hampir semua perusahaan yang menggarapnya adalah perusahaan kecil, yang menurut WHO “menyoroti rapuhnya ekosistem litbang.”
Apa arti “kelas antibiotik baru”
Kelas antibiotik ditentukan oleh struktur kimianya, dan anggota satu kelas biasanya memiliki mekanisme kerja yang sama — apa yang dilakukan obat itu terhadap sel bakteri. Beta-laktam mengganggu sintesis dinding sel. Fluorokuinolon menghambat DNA girase dan topoisomerase IV. Makrolida menyasar ribosom bakteri. Senyawa baru dalam kelas yang sudah ada dapat mengatasi sebagian mekanisme resistansi, tetapi bakteri yang sudah resisten terhadap kelas itu sering kali tetap resisten. Kelas baru menawarkan peluang terbaik untuk menyerang sel dengan cara yang belum pernah dihadapi bakteri, meski kelas kimia baru pun bisa saja mengenai sasaran yang sudah dikenal. Kelas baru kini langka.
Oksazolidinon, yang dipatenkan DuPont pada 1978 sebagai obat untuk tanaman dan dipublikasikan sebagai antibakteri pada 1987, sampai ke pasien sebagai linezolid pada 2000. Daptomisin, retapamulin, dan fidaksomisin, yang disetujui antara 2003 dan 2011, juga membuka kelas baru, tetapi semuanya dibangun di atas kerangka molekul yang teridentifikasi puluhan tahun sebelumnya, dan semuanya hanya disetujui untuk infeksi Gram-positif. Sejak itu, kimia baru hanya datang sedikit demi sedikit: bedakuilin, obat Janssen yang disetujui pada 2012, menyerang ATP sintase penghasil energi pada bakteri tuberkulosis, dan gepotidasin dari GSK, yang disetujui pada Maret 2025 untuk infeksi saluran kemih, adalah triazaasenaftilena pertama, kelas baru antibiotik oral pertama untuk penyakit itu dalam hampir 30 tahun.Pendatang terbaru adalah zoliflodasin. FDA menyetujuinya pada 12 Desember 2025 untuk gonore urogenital tanpa komplikasi. Obat ini adalah spiropirimidinetrion, yang pertama dari kelasnya: ia menyerang DNA girase, enzim yang juga menjadi sasaran fluorokuinolon, tetapi dengan cara yang berbeda, dan tetap ampuh melawan bentuk enzim yang resisten terhadap fluorokuinolon. Zoliflodasin ditemukan di AstraZeneca dan dilanjutkan oleh perusahaan pecahannya, Entasis Therapeutics (kini bagian dari Innoviva). Obat ini sampai pada persetujuan karena GARDP, Global Antibiotic Research and Development Partnership, mensponsori dan memimpin uji klinis fase 3 yang menentukan. GARDP adalah organisasi nirlaba yang diluncurkan pada 2016 oleh Organisasi Kesehatan Dunia dan Drugs for Neglected Diseases initiative, dan memegang hak untuk membawa obat itu ke lebih dari tiga perempat negara di dunia.
Satu tafsiran atas zoliflodasin adalah bahwa obat ini membuktikan sistemnya pada akhirnya berjalan: bahwa kesabaran dan kegigihan dapat menghasilkan mekanisme baru bahkan tanpa perubahan struktural. Catatan sejarah berkata lain: dalam hampir empat dekade, riset dan pengembangan farmasi komersial hanya menghasilkan segelintir kelas antibiotik baru. Bahkan zoliflodasin, yang lahir di laboratorium perusahaan besar, hanya bisa sampai ke pasien karena GARDP, organisasi nirlaba yang didirikan karena insentif komersial tidak memadai, membiayai dan menjalankan uji klinis yang menentukan.
Arsitektur sebuah perbaikan
Usulan untuk memperbaiki pasar antibiotik terbagi menjadi insentif dorong (push) dan insentif tarik (pull).
Insentif dorong mendanai biaya riset di muka melalui hibah NIH, kontrak BARDA, dan CARB-X, kemitraan nirlaba global yang dipimpin Boston University dan didanai oleh BARDA, Wellcome, pemerintah Inggris dan Jerman, Gates Foundation, serta pihak lain. Sejak diluncurkan pada 2016, CARB-X telah menanamkan lebih dari $500 juta pada produk antibakteri tahap awal. Insentif dorong sudah ada dan terbukti efektif menggerakkan senyawa melewati jalur pengembangan. Achaogen didukung dana BARDA dan tetap bangkrut sepuluh bulan setelah persetujuan.
Insentif tarik bekerja dengan cara lain. Insentif ini menjanjikan imbalan di hilir, seperti pembayaran, hadiah, atau aliran pendapatan yang diperpanjang, bagi obat yang berhasil sampai ke pasien. Dalam versi yang paling murni, seperti model langganan, imbalannya sepenuhnya dilepaskan dari volume penjualan, dan nilai antibiotik itu diakui berapa pun dosis yang dikeluarkan.
Inggris menguji coba versi yang paling konkret. Pada Juni 2022, NHS England menandatangani kontrak langganan dengan Shionogi untuk sefiderokol dan dengan Pfizer untuk seftazidim-avibaktam, dengan membayar masing-masing perusahaan biaya tahunan tetap hingga sekitar £10 juta, berapa pun dosis yang dipakai rumah sakit NHS, berdasarkan kontrak tiga tahun yang dapat berjalan hingga sepuluh tahun. NHS membayar agar obat-obatan itu tersedia, bukan untuk dosis yang dipakai. Pada 2024, pemerintah menjadikan skema itu permanen, dengan anggaran tahunan £100 juta dan kontrak senilai £5 juta hingga £20 juta per tahun.
Kevin Outterson memperkirakan bahwa insentif tarik global yang cukup kuat untuk memulihkan kelayakan komersial perlu bernilai kira-kira $220 juta hingga $480 juta per obat per tahun selama sepuluh tahun, dengan estimasi terbaik sekitar $310 juta per tahun, yang ditanggung bersama oleh negara-negara kaya di dunia. Kontrak NHS memberikan hingga £10 juta per tahun: kira-kira $13 juta.
Jika berdiri sendiri, pembayaran Inggris hanyalah sebagian kecil dari total global. Outterson menganggapnya kontribusi yang adil, tetapi hanya jika negara-negara kaya lainnya juga membayar bagian mereka.
Di Amerika Serikat, PASTEUR Act (Pioneering Antimicrobial Subscriptions to End Upsurging Resistance) kembali diajukan ke Kongres pada Februari 2026. RUU itu akan menetapkan kontrak langganan federal senilai $75 juta hingga $300 juta per obat per tahun, terlepas dari volume penjualan dan didanai melalui Departemen Kesehatan dan Layanan Kemanusiaan, dengan total biaya sekitar $6 miliar. Satu estimasi ekonomi menyebut imbal baliknya $28 untuk setiap dolar yang dibelanjakan selama 30 tahun, dengan memperhitungkan berkurangnya biaya layanan kesehatan dan kematian yang tercegah. RUU itu telah diajukan dalam berbagai bentuk sejak 2020 tanpa pernah sampai ke pemungutan suara di sidang pleno.
Uni Eropa melangkah lebih jauh. Reformasi farmasinya, yang disetujui negara-negara anggota pada Maret 2026 dan diadopsi secara resmi oleh Dewan Uni Eropa pada September, akan menciptakan voucher eksklusivitas yang dapat dialihkan begitu Parlemen Eropa memberikan persetujuan akhirnya. Pengembang antibiotik prioritas akan memperoleh tambahan satu tahun perlindungan data regulasi, yang dapat diterapkannya pada obat lain yang lebih menguntungkan (asalkan penjualan obat itu di UE tetap di bawah €490 juta per tahun pada masing-masing dari empat tahun pertamanya di pasar) atau dijual satu kali kepada perusahaan lain. Médecins Sans Frontières menentang voucher itu dengan alasan bahwa voucher tersebut memindahkan biaya pengembangan ke pundak pasien yang membutuhkan obat-obatan lain itu.
Alasan tak satu pun dari semua ini diterapkan dalam skala besar adalah masalah struktural tersendiri. Antibiotik adalah barang publik global. Antibiotik baru yang dikembangkan dengan biaya pemerintah AS, melalui langganan PASTEUR Act, dapat sampai ke pasien di Prancis, Jerman, Jepang, Bangladesh, dan tempat lain melalui ekspor, kesepakatan lisensi, dan, pada akhirnya, produksi generik. Tak ada satu negara pun yang menuai seluruh nilai investasinya. Logika klasik aksi kolektif dalam barang publik pun berlaku: setiap negara punya insentif untuk membiarkan negara lain membayar pengembangan sambil ikut menikmati hasilnya. Aaron Kesselheim dan Kevin Outterson sudah mengajukan argumen ini, sekaligus mengusulkan insentif keuangan baru untuk menjawabnya, lebih dari lima belas tahun lalu.
Langganan PASTEUR Act dapat dengan cepat memberi imbalan bagi obat yang baru saja disetujui, tetapi obat baru yang ditarik dari tahap penemuan awal butuh sepuluh hingga lima belas tahun untuk sampai ke pasien. Jika tren saat ini berlanjut, resistansi antimikroba diproyeksikan menjadi penyebab langsung 39 juta kematian antara 2025 dan 2050. Perawatan infeksi berat yang lebih baik dan akses antibiotik yang lebih baik dapat mencegah 92 juta kematian dalam periode yang sama, sementara jalur pengembangan obat baru melawan bakteri Gram-negatif, jika berdiri sendiri, dapat mencegah 11 juta kematian akibat resistansi.
Bentuk kegagalan itu
Obat Achaogen bekerja dan tak ada penjahat yang jelas, tetapi perusahaan itu tidak bertahan. Obat yang dibutuhkan untuk mengobati infeksi resisten tahun 2035 harus mulai dikembangkan sekarang, dan tak ada insentif komersial untuk mengembangkannya; PASTEUR Act, yang akan menciptakan insentif itu, belum disahkan. Reformasi global penggunaan antibiotik di pertanian, yang akan memperlambat laju jam resistansi, bergerak dalam rentang waktu politik yang tak ada hubungannya dengan rentang waktu biologis.
Zoliflodasin, kelas baru dengan mekanisme baru, dibawa hingga garis akhir oleh organisasi nirlaba dan disetujui pada Desember 2025 untuk satu infeksi bakteri. Jalur pengembangan untuk semua yang lain tunduk pada logika pasar yang sama, logika yang menghancurkan Achaogen.
Penafian AI Generatif
Sebagian konten halaman ini dihasilkan dan/atau disunting dengan bantuan AI Generatif.
Media
Sumber dan Referensi Utama
Wells, N., Nguyen, V.-K., and Harbarth, S. “Novel insights from financial analysis of the failure to commercialise plazomicin: Implications for the antibiotic investment ecosystem.” Humanities and Social Sciences Communications, vol. 11, article 941, 2024. doi:10.1057/s41599-024-03452-0 https://www.nature.com/articles/s41599-024-03452-0
BioPharma Dive. “Achaogen files for bankruptcy protection, seeks asset sale.” April 15, 2019. https://www.biopharmadive.com/news/achaogen-files-for-bankruptcy-protection-seeks-asset-sale/552737/
Gibson, B., Wilson, D.J., Feil, E., and Eyre-Walker, A. “The distribution of bacterial doubling times in the wild.” Proceedings of the Royal Society B, vol. 285, no. 1880, 2018, 20180789. doi:10.1098/rspb.2018.0789 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6015860/
Sender, R., Fuchs, S., and Milo, R. “Revised estimates for the number of human and bacteria cells in the body.” PLoS Biology, vol. 14, no. 8, 2016, e1002533. doi:10.1371/journal.pbio.1002533 https://doi.org/10.1371/journal.pbio.1002533
von Wintersdorff, C.J.H., et al. “Dissemination of antimicrobial resistance in microbial ecosystems through horizontal gene transfer.” Frontiers in Microbiology, vol. 7, 2016, article 173. doi:10.3389/fmicb.2016.00173 https://doi.org/10.3389/fmicb.2016.00173
Lund, D., Parras-Moltó, M., Inda-Díaz, J.S., Ebmeyer, S., Larsson, D.G.J., Johnning, A., and Kristiansson, E. “Genetic compatibility and ecological connectivity drive the dissemination of antibiotic resistance genes.” Nature Communications, vol. 16, 2025, article 2595. doi:10.1038/s41467-025-57825-3 https://doi.org/10.1038/s41467-025-57825-3
D’Costa, V.M., King, C.E., Kalan, L., et al. “Antibiotic resistance is ancient.” Nature, vol. 477, no. 7365, 2011, pp. 457–461. doi:10.1038/nature10388 https://doi.org/10.1038/nature10388
Fleming, A. “Penicillin.” Nobel Lecture, December 11, 1945. https://www.nobelprize.org/uploads/2018/06/fleming-lecture.pdf
Barber, M. “Staphylococcal infection due to penicillin-resistant strains.” British Medical Journal, vol. 2, no. 4534, 1947, pp. 863–865. doi:10.1136/bmj.2.4534.863 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2056216/
Lowy, F.D. “Antimicrobial resistance: the example of Staphylococcus aureus.” Journal of Clinical Investigation, vol. 111, no. 9, 2003, pp. 1265–1273. https://www.jci.org/articles/view/18535
Van Boeckel, T.P., Pires, J., Silvester, R., et al. “Global trends in antimicrobial resistance in animals in low- and middle-income countries.” Science, vol. 365, no. 6459, 2019, eaaw1944. doi:10.1126/science.aaw1944 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31604207/
Van Boeckel, T.P., Brower, C., Gilbert, M., et al. “Global trends in antimicrobial use in food animals.” Proceedings of the National Academy of Sciences, vol. 112, no. 18, 2015, pp. 5649–5654. doi:10.1073/pnas.1503141112 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4426470/
US Food and Drug Administration. “FDA releases annual summary report on antimicrobials sold or distributed in 2023 for use in food-producing animals.” October 2024. https://www.fda.gov/animal-veterinary/cvm-updates/fda-releases-annual-summary-sales-and-distribution-antimicrobials-2023-use-food-producing-animals
US Food and Drug Administration. “FDA releases annual summary report on antimicrobials sold or distributed in 2024 for use in food-producing animals.” December 2025. https://www.fda.gov/animal-veterinary/cvm-updates/fda-releases-annual-summary-sales-and-distribution-antimicrobials-2024-use-food-producing-animals
Gullberg, E., Cao, S., Berg, O.G., et al. “Selection of resistant bacteria at very low antibiotic concentrations.” PLoS Pathogens, vol. 7, no. 7, 2011, e1002158. doi:10.1371/journal.ppat.1002158 https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1002158
Report of the Joint Committee on the Use of Antibiotics in Animal Husbandry and Veterinary Medicine (Swann Report). HMSO, November 1969.
Pew Charitable Trusts. “Avoiding Antibiotic Resistance: Denmark’s Ban on Growth-Promoting Antibiotics in Food Animals.” 2010. https://www.pew.org/-/media/legacy/uploadedfiles/phg/content_level_pages/issue_briefs/denmarkexperiencepdf.pdf
Statens Serum Institut. EPI-NEWS 2003, no. 1–2 (DANMAP 2001: antimicrobial consumption in food animals). https://en.ssi.dk/-/media/arkiv/uk/news/epi-news/2003/pdf/epi-news—2003—no-1-2.pdf
Levy, S. “Reduced Antibiotic Use in Livestock: How Denmark Tackled Resistance.” Environmental Health Perspectives, vol. 122, no. 6, 2014, pp. A160–A165. doi:10.1289/ehp.122-A160 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4050507/
US Food and Drug Administration. Veterinary Feed Directive final rule (effective October 1, 2015) and Guidance for Industry #213 (fully implemented January 1, 2017). https://www.fda.gov/animal-veterinary/development-approval-process/veterinary-feed-directive-vfd · https://www.fda.gov/animal-veterinary/cvm-updates/fda-issues-revised-question-answer-draft-guidance-veterinary-feed-directive-regulation
Acosta, A., Tirkaso, W., Nicolli, F., Van Boeckel, T.P., Cinardi, G., and Song, J. “The future of antibiotic use in livestock.” Nature Communications, vol. 16, 2025, article 2469. doi:10.1038/s41467-025-56825-7 https://doi.org/10.1038/s41467-025-56825-7
AMR.Solutions. “All-in cost of a new antibiotic: from discovery to 10 years on market.” January 9, 2021. https://amr.solutions/2021/01/09/all-in-cost-of-a-new-antibiotic-from-discovery-to-10-years-on-market/
Wouters, O.J., McKee, M., and Luyten, J. “Estimated Research and Development Investment Needed to Bring a New Medicine to Market, 2009–2018.” JAMA, vol. 323, no. 9, 2020, pp. 844–853. doi:10.1001/jama.2020.1166 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7054832/
Managed Healthcare Executive. “The cost of new cancer drugs is increasing.” 2023. https://www.managedhealthcareexecutive.com/view/the-cost-of-new-cancer-drugs-is-increasing
O’Brien, M., and Chu, P. “A Market Failure for Antimicrobial Resistant Medicines.” Applied Clinical Trials, July 8, 2020. https://www.appliedclinicaltrialsonline.com/view/market-failure-antimicrobial-resistant-medicines
Infectious Diseases Society of America. “IDSA Guidance on the Treatment of Antimicrobial-Resistant Gram-Negative Infections.” https://www.idsociety.org/practice-guideline/amr-guidance/
Achaogen, Inc. Form 10-Q for the quarter ended March 31, 2018 (BARDA contract funding). US Securities and Exchange Commission. https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1301501/000156459018011139/akao-10q_20180331.htm
Melinta Therapeutics. Form 10-Q for the quarter ended September 30, 2019, and press release on its Chapter 11 filing, December 27, 2019 (Form 8-K, Exhibit 99.1). US Securities and Exchange Commission. https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1461993/000146199319000059/mlnt-093019x10q.htm · https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1461993/000119312519324277/d857906dex991.htm
Tetraphase Pharmaceuticals. Form 10-K for the year ended December 31, 2019. US Securities and Exchange Commission. https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1373707/000156459020010220/ttph-10k_20191231.htm
AMR.Solutions. “Tetraphase sold for $14m…and $600m goes up in smoke!” March 23, 2020. https://amr.solutions/2020/03/23/tetraphase-sold-for-14m-and-600m-goes-up-in-smoke/
La Jolla Pharmaceutical Company. Form 8-K, June 22, 2020 (revised offer for Tetraphase: $43 million upfront plus up to $16 million in contingent value rights). US Securities and Exchange Commission. https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/920465/000092046520000097/a20208-k22june2020.htm
BusinessDay (Bloomberg). “Big pharma is leaving the field of antibiotic research in droves.” July 13, 2018. https://www.businessday.co.za/bd/companies/2018-07-13-big-pharma-is-leaving-the-field-of-antibiotic-research-in-droves/
CIDRAP. “Novartis drops antibiotic development program.” July 2018. https://www.cidrap.umn.edu/antimicrobial-stewardship/novartis-drops-antibiotic-development-program
World Health Organization. “WHO releases new reports on new tests and treatments in development for bacterial infections.” October 2, 2025. https://www.who.int/news/item/02-10-2025-who-releases-new-reports-on-new-tests-and-treatments-in-development-for-bacterial-infections
Slee, A.M., Wuonola, M.A., McRipley, R.J., et al. “Oxazolidinones, a new class of synthetic antibacterial agents: in vitro and in vivo activities of DuP 105 and DuP 721.” Antimicrobial Agents and Chemotherapy, vol. 31, no. 11, 1987, pp. 1791–1797. doi:10.1128/aac.31.11.1791 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC175041/
E. I. du Pont de Nemours and Company. US Patent 4,128,654, “5-Halomethyl-3-phenyl-2-oxazolidinones.” Filed February 10, 1978; issued December 5, 1978. https://patents.google.com/patent/US4128654A/en
Butler, M.S., Blaskovich, M.A., and Cooper, M.A. “Antibiotics in the clinical pipeline at the end of 2015.” Journal of Antibiotics, vol. 70, no. 1, 2017, pp. 3–24. doi:10.1038/ja.2016.72 https://www.nature.com/articles/ja201672
Worley, M.V., and Estrada, S.J. “Bedaquiline: a novel antitubercular agent for the treatment of multidrug-resistant tuberculosis.” Pharmacotherapy, vol. 34, no. 11, 2014, pp. 1187–1197. doi:10.1002/phar.1482 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25203970/
Preiss, L., Langer, J.D., Yildiz, Ö., et al. “Structure of the mycobacterial ATP synthase Fo rotor ring in complex with the anti-TB drug bedaquiline.” Science Advances, vol. 1, no. 4, 2015, e1500106. doi:10.1126/sciadv.1500106 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4640650/
Hu, S., Yu, H., and Gao, J. “Gepotidacin: The first-in-class triazaacenaphthylene antibiotic approved for the treatment of uncomplicated urinary tract infections.” Drug Discoveries & Therapeutics, vol. 19, no. 2, 2025, pp. 129–130. doi:10.5582/ddt.2025.01028 https://doi.org/10.5582/ddt.2025.01028
AJMC. “FDA approves first new class of oral antibiotics for uncomplicated UTIs in nearly 30 years.” March 25, 2025. https://www.ajmc.com/view/fda-approves-first-new-class-of-oral-antibiotics-for-uncomplicated-utis-in-nearly-30-years
Watkins, R.R., Thapaliya, D., Lemonovich, T.L., and Bonomo, R.A. “Gepotidacin: a novel, oral, ‘first-in-class’ triazaacenaphthylene antibiotic for the treatment of uncomplicated urinary tract infections and urogenital gonorrhoea.” Journal of Antimicrobial Chemotherapy, vol. 78, no. 5, 2023, pp. 1137–1142. doi:10.1093/jac/dkad060 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36883591/
Kern, G., Palmer, T., Ehmann, D.E., et al. “Inhibition of Neisseria gonorrhoeae type II topoisomerases by the novel spiropyrimidinetrione AZD0914.” Journal of Biological Chemistry, vol. 290, no. 34, 2015, pp. 20984–20994. doi:10.1074/jbc.M115.663534 https://doi.org/10.1074/jbc.M115.663534
US Food and Drug Administration. “FDA approves two oral therapies to treat gonorrhea.” December 12, 2025. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-two-oral-therapies-treat-gonorrhea
GARDP. “Zoliflodacin.” Portfolio page. https://gardp.org/portfolio/zoliflodacin/
Innoviva. “U.S. FDA approves NUZOLVENCE (zoliflodacin), a first-in-class, single-dose oral antibiotic for the treatment of uncomplicated urogenital gonorrhea in adults and adolescents.” BioSpace, December 15, 2025. https://www.biospace.com/press-releases/u-s-fda-approves-nuzolvence-zoliflodacin-a-first-in-class-single-dose-oral-antibiotic-for-the-treatment-of-uncomplicated-urogenital-gonorrhea-in-adults-and-adolescents
DNDi. “Entasis Therapeutics and GARDP to develop new treatment for drug-resistant gonorrhea.” July 6, 2017. https://dndi.org/press-releases/2017/entasis-therapeutics-and-gardp-to-develop-new-treatment-for-drug-resistant-gonorrhea/
CARB-X. Home page and funding partners. https://carb-x.org/ · https://carb-x.org/partners/funding-partners/
Pharmaceutical Journal. “First two antimicrobial drugs funded by NHS subscription payment scheme to be given to patients.” 2022. https://pharmaceutical-journal.com/article/news/first-two-antimicrobial-drugs-funded-by-nhs-subscription-payment-scheme-to-be-given-to-patients
CIDRAP. “UK moves closer to experimental payment model for antibiotics.” https://www.cidrap.umn.edu/antimicrobial-stewardship/uk-moves-closer-experimental-payment-model-antibiotics
pharmaphorum. “NHS may double subscription rate for novel antibiotics.” July 12, 2023. https://pharmaphorum.com/news/nhs-may-double-subscription-rate-novel-antibiotics
Pharmaceutical Journal. “Expanded ‘subscription model’ for new antibiotics to be funded with £100m per year.” August 15, 2024. https://pharmaceutical-journal.com/article/news/expanded-subscription-model-for-new-antibiotics-to-be-funded-with-100m-per-year
Woods, B., Kearns, B., Schmitt, L., Jankovic, D., et al. “Assessing the Value of New Antimicrobials: Evaluations of Cefiderocol and Ceftazidime-Avibactam to Inform Delinked Payments by the NHS in England.” Applied Health Economics and Health Policy, vol. 23, no. 1, 2025 (published online November 2024), pp. 5–17. doi:10.1007/s40258-024-00924-x https://doi.org/10.1007/s40258-024-00924-x
Outterson, K. “Estimating The Appropriate Size Of Global Pull Incentives For Antibacterial Medicines.” Health Affairs, vol. 40, no. 11, 2021, pp. 1758–1765. doi:10.1377/hlthaff.2021.00688 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34724432/
AMR.Solutions. “Appropriate pull incentive for new antibacterials: $2.2–4.8b for full delinkage.” November 1, 2021. https://amr.solutions/2021/11/01/appropriate-pull-incentive-for-new-antibacterials-2-2-4-8b-for-full-delinkage/
PASTEUR Act of 2026 (H.R. 7352, 119th Congress), as introduced February 4, 2026. GovInfo. https://www.govinfo.gov/content/pkg/BILLS-119hr7352ih/html/BILLS-119hr7352ih.htm
Contagion Live. “PASTEUR Act reintroduced in Congress.” February 2026. https://www.contagionlive.com/view/pasteur-act-reintroduced-in-congress
Bonnifield, R., and Towse, A. “The World Needs New Antibiotics. A Proposed US Program to Develop Them Would Pay Off 28:1.” Center for Global Development, November 15, 2022. https://www.cgdev.org/blog/world-needs-new-antibiotics-proposed-us-program-develop-them-would-pay-281
EU Perspectives. “EU pharma reform compromise: tighter launch rules and antibiotic incentive voucher.” March 2026. https://euperspectives.eu/2026/03/eu-pharma-reform-compromise-tighter-launch-rules-and-antibiotic-incentive-voucher/
CMS. “EU Pharmaceutical Package: what the Council’s revised texts mean for companies.” 2026 (covers the Council’s first-reading position of September 28, 2026). https://cms.law/en/bel/legal-updates/eu-pharmaceutical-package-what-the-council-s-revised-texts-mean-for-companies
Council of the European Union. Position of the Council at first reading on the regulation laying down Union procedures for the authorisation and supervision of medicinal products for human use (document ST 7105/26), Article 42. September 2026. https://data.consilium.europa.eu/doc/document/ST-7105-2026-INIT/en/pdf
Médecins Sans Frontières Access Campaign. “MSF responds to European Commission’s proposal to revise EU’s pharma legislation.” April 26, 2023. https://msfaccess.org/msf-responds-european-commissions-proposal-revise-eus-pharma-legislation
Kesselheim, A.S., and Outterson, K. “Fighting Antibiotic Resistance: Marrying New Financial Incentives to Meeting Public Health Goals.” Health Affairs, vol. 29, no. 9, 2010, pp. 1689–1696. doi:10.1377/hlthaff.2009.0439 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20820028/
Kesselheim, A.S., and Outterson, K. “Improving Antibiotic Markets for Long-term Sustainability.” Yale Journal of Health Policy, Law, and Ethics, vol. 11, no. 1, 2011, pp. 101–167.
GBD 2021 Antimicrobial Resistance Collaborators (GRAM Project). “Global burden of bacterial antimicrobial resistance 1990–2021: a systematic analysis with forecasts to 2050.” The Lancet, vol. 404, 2024, pp. 1199–1226. doi:10.1016/S0140-6736(24)01867-1 https://doi.org/10.1016/S0140-6736(24)01867-1
