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Em junho de 2018, a FDA, a agência americana que regula alimentos e medicamentos, aprovou a plazomicina, vendida como Zemdri, para infecções complicadas do trato urinário, incluindo infecções renais. A Achaogen a havia concebido como uma arma contra enterobactérias resistentes a carbapenêmicos, mas a FDA recusou a indicação para infecções da corrente sanguínea, e o medicamento ficou com uma indicação estreita, restrita ao trato urinário. Organismos resistentes a carbapenêmicos causam o tipo de infecção que mata pessoas nos hospitais quando nada mais funciona. A plazomicina era eficaz contra cepas que, sem ela, seriam quase intratáveis, e tinha sido bem-sucedida num estudo pivotal de fase 3.
Em seus primeiros seis meses no mercado, do lançamento em julho de 2018 até o fim daquele ano, gerou cerca de US$ 800 mil em vendas.
A Achaogen, a empresa que o desenvolveu, pediu recuperação judicial pelo Capítulo 11 em abril de 2019, dez meses após a aprovação da FDA. O medicamento funcionava, e a FDA o aprovou. O que afundou a empresa foi a lógica comercial: uma indicação estreita, um mercado pequeno e hospitais que guardavam o medicamento como reserva, como devem fazer, para pacientes com poucas outras opções.
Seu fracasso depois da aprovação era previsível, e as razões vão muito além de uma única empresa.
O mecanismo indiferente
A Escherichia coli é a bactéria presente em quase todo intestino humano, nos dedos de quem manipula alimentos e no sangue de pacientes com sepse. Em condições ideais de laboratório, ela se divide a cada vinte minutos, cerca de setenta gerações por dia. No intestino cresce muito mais devagar, talvez uma vez a cada quinze horas, mas a quantidade compensa o ritmo: o corpo humano abriga dezenas de trilhões de bactérias. Em qualquer população de um trilhão de organismos, se uma mutação de resistência surge uma vez a cada cem milhões de replicações, ela aparece cerca de dez mil vezes numa única geração. Exponha essa população a um antibiótico que mata as bactérias suscetíveis, e as variantes resistentes se reproduzem sem oposição.
O mecanismo se acelera com a transferência horizontal de genes: as bactérias conseguem passar genes de resistência de um organismo a outro sem reprodução, atravessando as fronteiras entre espécies e até entre gêneros. Os genes circulam com mais facilidade entre bactérias geneticamente compatíveis que compartilham um habitat, como o intestino humano ou uma estação de tratamento de esgoto, e, com o tempo, essas transferências formam um reservatório comum de genes de resistência espalhado por muitas espécies.
Como a resistência salta entre espécies
Os três mecanismos de transferência horizontal de genes são a conjugação, a transformação e a transdução. Na conjugação, duas células bacterianas entram em contato direto e um plasmídeo, um pequeno fragmento circular de DNA, é copiado de uma célula para a outra. Esse plasmídeo pode carregar vários genes de resistência ao mesmo tempo. A transformação ocorre quando as bactérias captam DNA livre do ambiente, inclusive DNA de organismos mortos. A transdução ocorre quando bacteriófagos (vírus que infectam bactérias) incorporam por acidente DNA bacteriano e o transferem para um novo hospedeiro. Nenhum desses mecanismos exige que o receptor seja da mesma espécie que o doador. Um gene de resistência que evoluiu em Salmonella num galpão de frangos pode, por esse caminho, aparecer em Klebsiella pneumoniae numa unidade de terapia intensiva. O paciente nessa UTI pode nunca ter tocado num animal de criação na vida.Já se recuperaram genes de resistência de um permafrost de 30 mil anos na Beríngia, entre eles genes de resistência a antibióticos betalactâmicos, tetraciclinas e glicopeptídeos, além de um elemento de resistência à vancomicina funcionalmente semelhante às variantes modernas. A resistência em si é antiga; o que é novo são oitenta anos de pressão seletiva aplicada em escala industrial.
Alexander Fleming entendeu o mecanismo antes que ele se tornasse um problema clínico generalizado. Em sua conferência do Prêmio Nobel, em 1945, ele disse: “E há o perigo de que o homem ignorante facilmente tome uma dose insuficiente e, expondo seus micróbios a quantidades não letais do medicamento, os torne resistentes.” Ele descrevia exatamente a condição em que os mutantes resistentes são selecionados: antibiótico suficiente para matar as bactérias suscetíveis, mas não para matar as resistentes, que sobrevivem e se multiplicam.
A penicilina entrou em uso clínico em massa em 1943–1944. O Staphylococcus aureus resistente à penicilina já havia sido identificado em hospitais em 1942, e em 1947 Mary Barber, do Hammersmith Hospital, em Londres, documentou uma carga crescente de infecções estafilocócicas causadas por cepas resistentes à penicilina. A resistência saiu das enfermarias e chegou à comunidade: no fim dos anos 1960, mais de 80% dos isolados de S. aureus, dentro e fora dos hospitais, eram resistentes à penicilina.
A resistência não pode ser evitada; a pressão seletiva é o preço de qualquer uso de antibióticos. A questão é como desacelerar seu acúmulo e, ao mesmo tempo, manter uma esteira de novos tratamentos que se mantenha à frente dela. Nas duas frentes, os esforços atuais estão falhando, e as causas estão embutidas nos próprios sistemas envolvidos.
O maior reservatório
É na agropecuária que está o volume. Pela melhor estimativa global, cerca de três quartos dos antimicrobianos do mundo vão para animais de produção, aproximadamente o triplo do que se usa em pessoas.
Nos Estados Unidos, as vendas de antimicrobianos de importância médica para animais de produção somaram cerca de 6.100 toneladas em 2023, mais de um terço abaixo do pico de 2015, e depois subiram 16% em 2024.
Boa parte desse uso nas fazendas foi para promoção de crescimento e profilaxia em massa. Promoção de crescimento significa dar doses subterapêuticas a animais saudáveis; isso melhora a conversão alimentar e o ganho de peso por mecanismos que ainda não são totalmente compreendidos e que provavelmente envolvem alterações na microbiota intestinal. Profilaxia em massa significa tratar com antibióticos rebanhos ou plantéis inteiros, amontoados, para prevenir infecções em condições nas quais a disseminação de doenças de um animal para outro é quase certa. Nenhuma das duas práticas mira um patógeno específico num animal doente específico, e a promoção de crescimento funciona com doses baixas escolhidas por razões econômicas, e não microbiológicas.
Por que doses subterapêuticas são o pior cenário
O conceito microbiológico relevante é a concentração inibitória mínima (CIM): a menor concentração de um antibiótico que impede o crescimento bacteriano visível. Doses acima da CIM matam ou detêm as bactérias suscetíveis. Doses abaixo da CIM não detêm as bactérias suscetíveis, mas as desaceleram o suficiente para desequilibrar a competição: em laboratório, concentrações várias centenas de vezes abaixo da CIM ainda conseguem enriquecer bactérias resistentes, e concentrações entre um quarto e um décimo da CIM conseguem selecionar mutantes resistentes inteiramente novos. A promoção de crescimento fornece doses baixas a populações inteiras de animais por longos períodos. É a condição que Fleming apontou em 1945: “expondo seus micróbios a quantidades não letais do medicamento”. Um antibiótico administrado terapeuticamente a um paciente doente por sete a dez dias, em doses acima da CIM, é uma oportunidade evolutiva muito menor do que meses de exposição subterapêutica em centenas de milhões de animais. Doses baixas dadas durante meses a rebanhos inteiros são, do ponto de vista das bactérias, quase ideais para desenvolver resistência.Em 1998, a Dinamarca acabou com o uso de antibióticos como promotores de crescimento em frangos de corte e suínos em terminação; em 1999, foi a vez dos leitões desmamados. O uso total de antibióticos em animais de produção dinamarqueses caiu mais da metade entre 1994 e 2001. Enquanto isso, entre 1992 e 2008, a produção de suínos da Dinamarca cresceu quase 50%. O aumento de custo por porco, do nascimento ao abate, foi de aproximadamente um euro. A Organização Mundial da Saúde avaliou a proibição dinamarquesa e não encontrou, no geral, prejuízo significativo à saúde animal nem à renda dos produtores, embora os leitões desmamados tenham sofrido mais diarreia e mortes durante algum tempo após a mudança.
Os Estados Unidos alcançaram a Dinamarca em 1º de janeiro de 2017, quase duas décadas depois. Nessa data, acabaram os usos de antibióticos de importância médica como promotores de crescimento na ração e na água dos animais, e todo uso restante na ração passou para supervisão veterinária por meio da Veterinary Feed Directive. As regras ainda deixam margem considerável para o uso “terapêutico” e preventivo que, na prática, funciona como profilaxia para condições de superlotação crônica. A FDA havia proposto proibir penicilinas e tetraciclinas na ração já em 1977 e depois deixou a proposta parada por décadas. Contada a partir do primeiro alerta oficial, a resposta americana levou quarenta e oito anos. Esse alerta foi o Relatório Swann, publicado em novembro de 1969, que recomendava restringir a penicilina e as tetraciclinas na ração animal. Sua lógica central foi aceita em 1969 e posta em prática nos EUA em 2017.
A projeção é que o uso veterinário de antibióticos no mundo continue crescendo. Acosta e colegas, entre eles Van Boeckel, estimam que, se nada mudar, o uso global de antibióticos na pecuária vai subir quase 30% entre 2019 e 2040, chegando a cerca de 143.000 toneladas, impulsionado pelo aumento dos rebanhos e pela intensidade com que são medicados.
A agropecuária é um setor grande e organizado, com peso político na maioria dos países. É preciso coordenação entre países, porque a restrição unilateral cria desvantagem econômica para os produtores que a cumprem, como os dinamarqueses entenderam ao aceitar o acréscimo de um euro. E nas economias agrícolas de renda mais baixa, onde os animais de criação são uma fonte primária de proteína e a renda das fazendas é apertada, o que está em jogo economicamente é mais complexo do que na Dinamarca.
Fleming apontou o mecanismo em 1945, e a pecuária ainda medica rebanhos e plantéis inteiros com antibióticos às dezenas de milhares de toneladas.
A falência do sucesso
Estima-se que desenvolver um novo antibiótico custe US$ 1,3 bilhão no total, contando o custo de capital, os estudos fracassados e as exigências regulatórias. O prazo vai de dez a quinze anos, da pesquisa inicial à aprovação. Esses números estão em linha com o custo médio de levar qualquer medicamento novo ao mercado.
Os perfis comerciais não se comparam. Um medicamento oncológico aprovado para, digamos, câncer de pulmão de células não pequenas metastático pode ser usado como tratamento de primeira ou segunda linha, muitas vezes por muitos meses ou anos, a um preço de US$ 150 mil a US$ 300 mil por paciente ao ano, com um mercado formado por todos os pacientes elegíveis do mundo.
Um novo antibiótico contra organismos resistentes a carbapenêmicos ficará guardado como reserva, com razão, para as infecções que os medicamentos mais antigos já não conseguem tratar. Os médicos aprendem a poupá-lo, isto é, a usá-lo apenas onde é necessário. Um ciclo de tratamento dura de sete a catorze dias. As expectativas das fontes pagadoras, moldadas por décadas de genéricos baratos, mantêm os preços dos antibióticos em patamar de commodity. A população de pacientes que vai recebê-lo num ano qualquer é pequena de propósito.
Kevin Outterson, então diretor-executivo do CARB-X, foi direto em 2020: “Se você inventa um antibiótico medíocre, suas vendas serão baixas; se desenvolve um ótimo antibiótico, suas vendas serão ainda mais baixas.” Um antibiótico clinicamente excelente fica guardado como reserva, por isso vende pouco, e a receita desse volume termina em falência.
Para desenvolver a plazomicina, a Achaogen levantou cerca de US$ 770 milhões ao longo de quinze anos: mais ou menos um quarto em subsídios públicos, um pouco de filantropia e cerca de 70% no mercado de capitais. A BARDA, a Autoridade de Pesquisa e Desenvolvimento Biomédico Avançado, contribuiu com US$ 124,4 milhões desse total, por meio de contratos iniciados em 2010.
A Melinta Therapeutics tinha quatro antibióticos aprovados pela FDA: Baxdela, Orbactiv, Vabomere e Minocin injetável. Nos nove primeiros meses de 2019, eles renderam US$ 41 milhões em vendas de produtos. A empresa acumulava um déficit de quase US$ 1 bilhão e, em dezembro de 2019, pediu recuperação judicial pelo Capítulo 11; seus credores assumiram a empresa em troca de US$ 140 milhões em dívida garantida.
Os custos de aquisições e a dívida pesaram sobre a empresa, mas um único produto falho ou um lançamento malfeito não explica o fracasso: quatro antibióticos clinicamente eficazes, todos aprovados, juntos não chegaram nem perto da receita necessária para sustentá-la.
A Tetraphase Pharmaceuticals desenvolveu o Xerava (eravaciclina), aprovado em 2018 para infecções intra-abdominais complicadas. O Xerava gerou US$ 3,6 milhões em vendas líquidas em todo o ano de 2019. Em 2020, a La Jolla Pharmaceutical Company comprou a Tetraphase por US$ 43 milhões à vista, diante de um valor de mercado que, no auge, chegara perto de US$ 1,8 bilhão. O ativo não havia fracassado clinicamente. Seu perfil comercial seguiu a mesma lógica: um medicamento que funciona contra infecções resistentes só é usado quando os mais antigos não dão conta, e fatura de acordo.
A esteira de desenvolvimento reflete esses resultados. Entre 2010 e 2020, a FDA aprovou apenas 17 novos medicamentos antibacterianos, e as pequenas empresas que os patrocinaram quase todas faliram ou foram vendidas com prejuízo. As grandes farmacêuticas que antes sustentavam a P&D de antibióticos em grande parte abandonaram a área: a AstraZeneca desmembrou sua pesquisa de antibióticos na Entasis Therapeutics e vendeu o restante de seu negócio de antibióticos à Pfizer, a Sanofi entregou sua pesquisa em doenças infecciosas à Evotec e a Novartis encerrou sua pesquisa antibacteriana, tudo entre 2015 e 2018. Em 2025, a OMS contou 90 antibacterianos em desenvolvimento clínico, dos quais apenas 15 se qualificam como inovadores. A esteira pré-clínica continua ativa, mas quase todas as empresas que trabalham nela são pequenas, o que, nas palavras da OMS, “evidencia a fragilidade do ecossistema de P&D”.
O que significa uma “nova classe de antibióticos”
As classes de antibióticos são definidas pela estrutura química, e os membros de uma classe costumam compartilhar um mecanismo de ação — o que o medicamento faz com a célula bacteriana. Os betalactâmicos perturbam a síntese da parede celular. As fluoroquinolonas inibem a DNA girase e a topoisomerase IV. Os macrolídeos têm como alvo o ribossomo bacteriano. Um composto novo dentro de uma classe existente pode superar alguns mecanismos de resistência, mas bactérias já resistentes à classe muitas vezes continuam resistentes. Uma nova classe oferece a melhor chance de atacar a célula de um jeito que as bactérias nunca enfrentaram, embora mesmo uma nova classe química possa atingir um alvo conhecido. Novas classes se tornaram raras.
As oxazolidinonas, patenteadas pela DuPont em 1978 como tratamentos para plantas e publicadas como antibacterianos em 1987, chegaram aos pacientes como linezolida em 2000. Daptomicina, retapamulina e fidaxomicina, aprovadas entre 2003 e 2011, também inauguraram novas classes, mas todas foram construídas sobre arcabouços moleculares identificados décadas antes, e todas são aprovadas apenas para infecções por bactérias Gram-positivas. Desde então, a química nova só chegou a conta-gotas: a bedaquilina, um medicamento da Janssen aprovado em 2012, ataca a ATP sintase, a enzima que gera energia na bactéria da tuberculose, e a gepotidacina, da GSK, aprovada em março de 2025 para infecções do trato urinário, é o primeiro triazaacenaftileno, a primeira nova classe de antibiótico oral para essa condição em quase 30 anos.A chegada mais recente é a zoliflodacina. A FDA a aprovou em 12 de dezembro de 2025 para gonorreia urogenital não complicada. É uma espiropirimidinatriona, a primeira de sua classe: ataca a DNA girase, a mesma enzima visada pelas fluoroquinolonas, mas de outra maneira, e mantém sua potência contra uma forma da enzima resistente às fluoroquinolonas. Foi descoberta na AstraZeneca e levada adiante pela Entasis Therapeutics, empresa desmembrada dela (hoje parte da Innoviva). Chegou à aprovação porque a GARDP, a Parceria Global de Pesquisa e Desenvolvimento de Antibióticos, patrocinou e conduziu o estudo pivotal de fase 3. A GARDP é uma organização sem fins lucrativos lançada em 2016 pela Organização Mundial da Saúde e pela iniciativa Medicamentos para Doenças Negligenciadas, e detém os direitos de levar o medicamento a mais de três quartos dos países do mundo.
Uma leitura possível da zoliflodacina é que ela prova que o sistema acaba funcionando: que paciência e persistência podem produzir um novo mecanismo mesmo sem mudança estrutural. O histórico depõe contra essa leitura: em quase quatro décadas, a P&D farmacêutica comercial produziu apenas um punhado de novas classes de antibióticos. Mesmo a zoliflodacina, nascida no laboratório de uma grande empresa, só chegou aos pacientes porque a GARDP, uma organização sem fins lucrativos criada porque os incentivos comerciais eram insuficientes, pagou e conduziu o estudo decisivo.
A arquitetura de uma solução
As propostas para consertar o mercado de antibióticos se dividem em incentivos de impulso (push) e incentivos de atração (pull).
Os incentivos de impulso financiam o custo inicial da pesquisa por meio de subsídios dos NIH, contratos da BARDA e do CARB-X, uma parceria global sem fins lucrativos liderada pela Universidade de Boston e financiada pela BARDA, pelo Wellcome, pelos governos do Reino Unido e da Alemanha, pela Fundação Gates e por outros. Desde seu lançamento, em 2016, o CARB-X investiu mais de US$ 500 milhões em produtos antibacterianos em estágio inicial. Os incentivos de impulso existem e têm sido eficazes para fazer compostos avançarem nas etapas de desenvolvimento. A Achaogen tinha dinheiro da BARDA por trás e mesmo assim faliu dez meses após a aprovação.
Os incentivos de atração funcionam de outro modo. Prometem uma recompensa posterior, como um pagamento, um prêmio ou um fluxo de receita prolongado, para um medicamento que chega aos pacientes. Nas versões mais puras, como as assinaturas, a recompensa é totalmente desvinculada do volume de vendas, e o valor do antibiótico é reconhecido independentemente de quantas doses sejam dispensadas.
O Reino Unido testou a versão mais concreta. Em junho de 2022, o NHS England assinou contratos de assinatura com a Shionogi, pelo cefiderocol, e com a Pfizer, pela ceftazidima-avibactam, pagando a cada empresa uma taxa anual fixa de até cerca de £ 10 milhões, independentemente de quantas doses os hospitais do NHS usassem, em contratos de três anos que podem se estender por até dez. O NHS pagava para que os medicamentos estivessem disponíveis, e não pelas doses usadas. Em 2024, o governo tornou o programa permanente, com um orçamento anual de £ 100 milhões e contratos de £ 5 milhões a £ 20 milhões por ano.
Kevin Outterson estimou que um incentivo de atração global forte o bastante para restaurar a viabilidade comercial precisaria valer aproximadamente de US$ 220 milhões a US$ 480 milhões por medicamento ao ano, durante dez anos, com uma melhor estimativa de cerca de US$ 310 milhões por ano, divididos entre os países ricos do mundo. Os contratos do NHS pagam até £ 10 milhões por ano: cerca de US$ 13 milhões.
Sozinho, o pagamento britânico é uma pequena fração do total global. Outterson o considera uma contribuição justa, mas só se os outros países ricos também pagarem sua parte.
Nos Estados Unidos, o PASTEUR Act (Pioneering Antimicrobial Subscriptions to End Upsurging Resistance) foi reapresentado no Congresso em fevereiro de 2026. O projeto criaria contratos federais de assinatura de US$ 75 milhões a US$ 300 milhões por medicamento ao ano, desvinculados do volume de vendas e financiados pelo Departamento de Saúde e Serviços Humanos, a um custo total de cerca de US$ 6 bilhões. Uma estimativa econômica calcula um retorno de US$ 28 para cada dólar gasto ao longo de 30 anos, contando a redução dos custos com saúde e as mortes evitadas. O projeto vem sendo apresentado em diferentes versões desde 2020 sem chegar a uma votação em plenário.
A UE foi mais longe. Sua reforma farmacêutica, endossada pelos Estados-membros em março de 2026 e adotada formalmente pelo Conselho em setembro, vai criar vouchers de exclusividade transferíveis assim que o Parlamento Europeu der a aprovação final. Quem desenvolvesse um antibiótico prioritário ganharia um ano extra de proteção regulatória de dados, que poderia aplicar a outro medicamento mais lucrativo (desde que as vendas desse medicamento na UE ficassem abaixo de € 490 milhões por ano em cada um de seus quatro primeiros anos no mercado) ou vender uma única vez a outra empresa. A organização Médicos Sem Fronteiras se opôs aos vouchers, argumentando que eles transferem os custos de desenvolvimento para os pacientes que precisam desses outros medicamentos.
O motivo de nada disso ter sido implementado em grande escala é, em si, um problema estrutural. Antibióticos são bens públicos globais. Um novo antibiótico desenvolvido à custa do governo americano, por meio das assinaturas do PASTEUR Act, poderia chegar a pacientes na França, na Alemanha, no Japão, em Bangladesh e em outros lugares por meio de exportações, acordos de licenciamento e, com o tempo, fabricação de genéricos. Nenhum país sozinho captura todo o valor do seu investimento. Vale a clássica lógica de ação coletiva dos bens públicos: cada nação tem incentivo para deixar que as outras paguem pelo desenvolvimento enquanto se beneficia do resultado. Aaron Kesselheim e Kevin Outterson já apresentavam esse argumento, e propunham novos incentivos financeiros para responder a ele, há mais de quinze anos.
As assinaturas do PASTEUR Act poderiam recompensar rapidamente medicamentos aprovados há pouco, mas os novos medicamentos atraídos desde a fase inicial de descoberta levariam de dez a quinze anos para chegar aos pacientes. Mantidas as tendências atuais, projeta-se que a resistência antimicrobiana cause diretamente 39 milhões de mortes entre 2025 e 2050. Um tratamento melhor das infecções graves e mais acesso a antibióticos poderiam evitar 92 milhões de mortes no mesmo período, enquanto uma esteira de novos medicamentos contra bactérias Gram-negativas poderia, sozinha, evitar 11 milhões de mortes por resistência.
A forma do fracasso
O medicamento da Achaogen funcionava e não havia nenhum vilão evidente, mas a empresa não sobreviveu. Os medicamentos necessários para tratar as infecções resistentes de 2035 precisam entrar em desenvolvimento agora, e não há incentivo comercial para desenvolvê-los; o PASTEUR Act, que criaria esse incentivo, não foi aprovado. A reforma global do uso de antibióticos na agropecuária, que desaceleraria o relógio da resistência, anda em escalas de tempo políticas que não guardam nenhuma relação com as biológicas.
A zoliflodacina, uma nova classe com um novo mecanismo, foi levada até a linha de chegada por uma organização sem fins lucrativos e aprovada em dezembro de 2025 para uma só infecção bacteriana. A esteira de todo o resto funciona com a mesma lógica de mercado que destruiu a Achaogen.
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Mídia
Principais fontes e referências
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