抗藥性危機：世界為何正悄悄耗盡有效的抗生素

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最後更新：2026年11月2日 · 閱讀時間約15分鐘

2018年6月，美國食品藥物管理局（FDA）核准plazomicin上市，商品名Zemdri，適應症為複雜性泌尿道感染，包括腎臟感染。Achaogen原本把這款藥設計成對付抗碳青黴烯類腸道菌的武器，但FDA駁回了血流感染的適應症，這款藥的核准適應症只剩下範圍狹窄的泌尿道感染。抗碳青黴烯類細菌造成的感染，正是在醫院裡其他藥都無效時會奪走人命的那一種。plazomicin對原本幾乎無藥可治的菌株確實有效，而且已經通過關鍵的第三期臨床試驗。

從2018年7月上市到年底，這款藥在市場上的頭六個月，銷售額約為80萬美元。

研發這款藥的Achaogen公司，在2019年4月依美國《破產法》第11章聲請破產保護，距離FDA核准只有10個月。藥有效，FDA也核准了。拖垮這家公司的是商業邏輯：核准適應症範圍狹窄、市場規模小，而醫院把這款藥留作後線備用——本來就該如此——只給其他選擇所剩無幾的病人。

它在獲准上市後失敗，是可以預見的，而背後的原因遠遠不只關乎一家公司。

冷漠的機制

大腸桿菌（Escherichia coli）幾乎存在於每個人的腸道裡，也出現在餐飲從業人員的手指上和敗血症病人的血液中。在理想的實驗室條件下，它每20分鐘分裂一次，一天大約70代。在腸道裡，它的生長慢得多，也許每15小時才分裂一次，但龐大的數量彌補了速度：人體攜帶的細菌多達數十兆個。在任何一個擁有1兆個個體的族群裡，如果抗藥性突變每1億次複製出現一次，那麼單單一個世代就會出現大約1萬次。讓這個族群接觸一種能殺死敏感菌的抗生素，具抗藥性的變異株就能毫無阻礙地繁殖。

水平基因轉移讓這個機制加速運轉：細菌不必經過繁殖，就能在個體之間傳遞抗藥性基因，甚至跨越物種，乃至跨越屬的界線。基因最容易在遺傳上相容、又共享同一棲地的細菌之間移動，例如人類腸道或汙水處理廠；日積月累，這些轉移建立起一個散布於許多物種、彼此共享的抗藥性基因庫。

抗藥性如何在物種之間跳躍

水平基因轉移有三種機制：接合、轉形與轉導。在接合過程中，兩個細菌細胞直接接觸，一段質體——一小段環狀DNA——從一個細胞複製到另一個細胞。一個質體可以同時攜帶多個抗藥性基因。轉形是指細菌從環境中吸收游離的DNA，包括來自死亡生物的DNA。轉導則是噬菌體（感染細菌的病毒）意外夾帶細菌DNA，並把它轉移到新的宿主身上。這些機制都不要求接受者與提供者屬於同一物種。在雞舍裡的沙門氏菌身上演化出來的抗藥性基因，可以經由這條途徑，出現在加護病房裡的克雷伯氏肺炎桿菌身上。而那間加護病房裡的病人，可能一輩子都沒碰過農場裡的任何動物。

科學家曾從白令陸橋一帶3萬年前的永凍層中找回抗藥性基因，其中包括對β-內醯胺類、四環黴素類和醣肽類抗生素的抗藥基因，以及一段在功能上與現代變異型相似的萬古黴素抗藥元件。抗藥性本身由來已久；新的是80年來以工業規模施加的選擇壓力。

早在抗藥性成為普遍的臨床問題之前，亞歷山大·弗萊明（Alexander Fleming）就已經明白其中的機制。他在1945年的諾貝爾獎演講中說：「此外還有一種危險：無知的人很可能輕易讓自己用藥劑量不足，讓他的微生物暴露在非致死劑量的藥物下，使它們產生抗藥性。」他描述的，正是篩選出抗藥性突變株的條件：抗生素的量足以殺死敏感菌，卻不足以殺死具抗藥性的細菌，於是後者存活下來、大量繁殖。

青黴素在1943至1944年間開始大規模用於臨床。早在1942年，醫院裡就已經發現對青黴素具抗藥性的金黃色葡萄球菌；1947年，倫敦漢默史密斯醫院（Hammersmith Hospital）的Mary Barber記錄到，由抗青黴素菌株引起的葡萄球菌感染正日益增加。抗藥性從病房擴散到社區：到了1960年代末，無論在醫院內外，超過80%的金黃色葡萄球菌分離株都對青黴素具有抗藥性。

抗藥性無法預防；只要使用抗生素，就必須付出選擇壓力這個代價。問題在於如何減緩抗藥性的累積，同時維持一條始終領先它的新藥研發管線。在這兩方面，目前的努力都在失敗，而原因就內建在相關的體制之中。

最大的儲藏庫

用量最大的地方是農牧業。根據最可靠的全球估計，全世界的抗微生物藥物大約有四分之三用在食用動物身上，約為人類用量的3倍。

在美國，供食用動物使用、具醫療重要性的抗微生物藥物，2023年銷售量約為6,100公噸，比2015年的高峰低了三分之一以上，到2024年又回升了16%。

這些農場用藥，有很大一部分用於促進生長和大規模預防投藥。促進生長是指讓健康的動物服用低於治療劑量的抗生素；這能提高飼料效率、增加體重，其機制至今仍未完全釐清，可能與腸道菌相的改變有關。大規模預防投藥則是在疾病幾乎必然在個體間傳開的環境下，用抗生素治療整群擁擠的畜群或禽群，以預防感染。兩者都不是針對某隻病畜身上的某種病原體，而促進生長所用的低劑量，是基於經濟考量而非微生物學考量選定的。

為什麼低於治療劑量是最糟的情況

相關的微生物學概念是最低抑菌濃度（MIC）：能阻止細菌出現肉眼可見生長的最低抗生素濃度。高於MIC的劑量會殺死敏感菌，或讓它們停止生長。低於MIC的劑量擋不住敏感菌，卻能讓它們慢下來，剛好足以讓競爭的天平傾斜：在實驗室裡，比MIC低數百倍的濃度仍能讓抗藥菌的比例升高，而MIC四分之一到十分之一的濃度，就能篩選出全新的抗藥性突變株。促進生長是長時間對整群動物投以低劑量。這正是弗萊明在1945年點出的條件：「讓他的微生物暴露在非致死劑量的藥物下」。以高於MIC的劑量為病人治療7到10天，所提供的演化機會，遠比數億頭動物持續數月接觸低於治療劑量的抗生素小得多。從細菌的角度看，連續數月對整群牲畜投以低劑量，幾乎是發展抗藥性的理想條件。

1998年，丹麥停止在肉雞和肥育豬身上使用抗生素促進生長；1999年，離乳仔豬也跟進。1994年到2001年間，丹麥食用動物的抗生素總用量減少了一半以上。與此同時，1992年到2008年間，丹麥的豬隻產量成長了將近50%。每頭豬從出生到屠宰，成本增加約1歐元。世界衛生組織（WHO）評估了丹麥的禁令，發現整體而言對動物健康或農民收入並無顯著損害，不過在政策改變後的一段時間裡，離乳仔豬的下痢和死亡情形有所增加。

美國在2017年1月1日才跟上，比丹麥晚了將近20年。從那一天起，在動物飼料和飲水中以具醫療重要性的抗生素促進生長的用法正式終止，其餘所有飼料用途都透過《獸醫飼料指令》（Veterinary Feed Directive）納入獸醫監督。但這些規定仍為「治療性」和預防性用藥留下很大空間，在實務上，這些用藥形同為長期過度擁擠的飼養環境做預防投藥。FDA早在1977年就提議禁止在飼料中使用青黴素類和四環黴素類，之後卻把提案擱置了數十年。從第一次官方警告算起，美國的回應花了48年。那次警告就是1969年11月發表的《Swann報告》，報告建議限制在動物飼料中使用青黴素和四環黴素類。報告的核心邏輯在1969年就被接受，美國卻到2017年才付諸行動。

全球獸用抗生素的用量預計還會持續成長。Acosta與包括Van Boeckel在內的同事估計，若一切照舊，2019年到2040年間，全球畜牧業的抗生素用量將增加將近30%，達到約14.3萬公噸，背後的驅動力是牲畜數量增加，以及用藥愈來愈密集。

在大多數國家，農牧業都是組織完善、具有政治分量的大型產業。跨國協調是必要的，因為單方面設限會讓守規矩的生產者在經濟上吃虧——丹麥生產者接受那1歐元的額外成本時，就很清楚這一點。而在較低收入的農業經濟體裡，牲畜是主要的蛋白質來源，農家收入微薄，其中的經濟利害比丹麥更加複雜。

弗萊明在1945年就點出了這個機制，而畜牧業至今仍以數萬公噸計的抗生素，投餵整群整群的牲畜和家禽。

成功帶來的破產

開發一款新抗生素，把資金成本、失敗的試驗和法規要求都算進去，總成本估計約13億美元。從早期研究到獲准上市，時程長達10到15年。這些數字與任何新藥上市的平均成本相當。

兩者的商業面貌卻無法相提並論。以一款獲准用於轉移性非小細胞肺癌的抗癌藥為例，它可能作為第一線或第二線治療，往往一用就是好幾個月甚至好幾年，每名病人每年的藥價在15萬到30萬美元之間，市場則涵蓋全世界每一位符合條件的病人。

一款對付抗碳青黴烯類細菌的新抗生素，則會被留作後線備用——這樣做是對的——專門用於舊藥已經治不了的感染。臨床醫師受過抗生素管理的訓練，也就是只在必要時才使用它。一個療程是7到14天。數十年廉價學名藥塑造出的支付方預期，讓抗生素的價格停留在大宗商品的水準。每年會用到它的病人，人數本來就刻意壓得很少。

時任CARB-X執行董事的Kevin Outterson在2020年說得很直白：「如果你發明了一款平庸的抗生素，銷量會很低；如果你開發出一款絕佳的抗生素，銷量會更低。」臨床上表現出色的抗生素會被留作備用，因此銷量很低，而這點銷量帶來的營收，最後以破產收場。

為了開發plazomicin，Achaogen在15年間募集了約7.7億美元：約四分之一來自政府補助，一小部分來自慈善捐款，約70%來自資本市場。美國生物醫學高級研究與發展管理局（BARDA）從2010年起透過多項合約，在這筆總額中出資1.244億美元。

Melinta Therapeutics手上有4款FDA核准的抗生素：Baxdela、Orbactiv、Vabomere和注射用Minocin。2019年前9個月，這些藥的產品銷售額為4,100萬美元。公司的累積虧損將近10億美元，2019年12月依《破產法》第11章聲請破產保護，由債權人以1.4億美元的有擔保債權換取公司的控制權。

收購成本和債務確實壓得這家公司喘不過氣，但單一有缺陷的產品或一次搞砸的上市，都無法解釋它的失敗：4款臨床上有效、全都獲准上市的抗生素，加起來的營收遠遠不足以維持公司營運。

Tetraphase Pharmaceuticals開發了Xerava（eravacycline），2018年獲准用於複雜性腹腔內感染。Xerava在2019年全年的淨銷售額為360萬美元。2020年，La Jolla Pharmaceutical Company以4,300萬美元的預付現金收購Tetraphase，而Tetraphase的市值在高峰時一度接近18億美元。這項資產並沒有在臨床上失敗。它的商業面貌遵循同樣的邏輯：一款對抗藥性感染有效的藥，只有在舊藥不管用時才會派上用場，賺的錢也就只有這麼多。

研發管線反映了這些結果。2010年到2020年間，FDA只核准了17款新的抗菌藥物，而開發這些藥的小公司，幾乎全都破產或賠本出售。過去支撐抗生素研發的大藥廠，大多已經撤離：阿斯特捷利康（AstraZeneca）把抗生素研究分拆成Entasis Therapeutics，並把其餘抗生素業務賣給輝瑞（Pfizer）；賽諾菲（Sanofi）把感染症研究交給Evotec；諾華（Novartis）則關閉了抗菌研究部門，這些全都發生在2015年到2018年之間。2025年，WHO統計出90款處於臨床開發階段的抗菌藥物，其中只有15款稱得上創新。臨床前研發管線依然活躍，但投入其中的幾乎都是小公司，WHO認為這「凸顯了研發生態系的脆弱」。

「新類別抗生素」是什麼意思

抗生素的類別是依化學結構界定的，同一類別的成員通常共享作用機制——也就是藥物對細菌細胞做了什麼。β-內醯胺類會破壞細胞壁的合成。氟喹諾酮類抑制DNA旋轉酶和拓撲異構酶IV。巨環類以細菌的核糖體為目標。現有類別中的新化合物可以克服某些抗藥機制，但已經對該類別產生抗藥性的細菌，往往仍然具有抗藥性。新類別最有機會以細菌從未遭遇過的方式攻擊細胞，不過即使是新的化學類別，也可能打中熟悉的標靶。新類別已經變得罕見。

噁唑烷酮類在1978年由杜邦（DuPont）取得植物用藥專利，1987年才以抗菌藥物的身分發表，直到2000年才以linezolid的形式用在病人身上。2003年到2011年間獲准上市的daptomycin、retapamulin和fidaxomicin也開創了新類別，但全都建立在數十年前就已發現的骨架上，而且全都只核准用於革蘭氏陽性菌感染。此後，新的化學結構只是零星出現：楊森（Janssen）的bedaquiline在2012年獲准上市，攻擊結核桿菌產生能量的ATP合成酶；葛蘭素史克（GSK）的gepotidacin在2025年3月獲准用於泌尿道感染，是第一款triazaacenaphthylene類藥物，也是將近30年來治療這種疾病的第一個新類別口服抗生素。

最新的成員是zoliflodacin。FDA在2025年12月12日核准它用於非複雜性泌尿生殖道淋病。它屬於螺嘧啶三酮類，是這個類別的第一款藥：它攻擊DNA旋轉酶，也就是氟喹諾酮類同樣鎖定的那種酶，但方式不同，而且面對具氟喹諾酮抗藥性的酶型態時，依然保有效力。它在阿斯特捷利康被發現，再由分拆出來的Entasis Therapeutics（現屬Innoviva）接手推進。它之所以能獲准上市，是因為全球抗生素研發夥伴關係（GARDP）出資並主導了關鍵的第三期試驗。GARDP是WHO與「被忽視疾病藥物研發倡議」（DNDi）在2016年成立的非營利組織，握有在全球超過四分之三國家推出這款藥的權利。

有一種解讀認為，zoliflodacin證明這套體系終究行得通：即使沒有結構性改變，耐心與堅持也能催生新的作用機制。但過往紀錄並不支持這種說法：將近40年來，商業製藥研發只產出了寥寥幾個新的抗生素類別。就連誕生於大藥廠實驗室的zoliflodacin，也是因為GARDP出錢並執行了決定性的試驗，才得以送到病人手上——而GARDP這個非營利組織之所以成立，正是因為商業誘因不足。

修補的藍圖

修補抗生素市場的提案，可以分為推力誘因與拉力誘因兩類。

推力誘因負擔前期的研究成本，管道包括美國國家衛生研究院（NIH）的補助、BARDA的合約，以及CARB-X——一個由波士頓大學主導的全球非營利夥伴計畫，資金來自BARDA、惠康基金會（Wellcome）、英國與德國政府、蓋茲基金會等。自2016年成立以來，CARB-X已在早期抗菌產品上投入超過5億美元。推力誘因確實存在，也有效推動了化合物在研發管線中前進。Achaogen背後就有BARDA的資金，卻依然在獲准上市10個月後破產。

拉力誘因的運作方式不同。它們為成功送到病人手上的藥物承諾一筆下游回報，例如一筆款項、一筆獎金，或一段延長的營收期。在最純粹的版本裡，例如訂閱制，回報與銷售量完全脫鉤，無論配發了多少劑，抗生素的價值都會獲得承認。

英國試行了最具體的版本。2022年6月，英格蘭國民保健署（NHS England）與鹽野義（Shionogi）簽約訂閱cefiderocol，與輝瑞簽約訂閱ceftazidime-avibactam，無論NHS醫院用了多少劑，每年都付給兩家公司各最多約1,000萬英鎊的固定費用，合約為期3年，最長可延續到10年。NHS付錢買的是藥物隨時可用，而不是實際用掉的劑量。2024年，政府把這項計畫改為常態，年度預算1億英鎊，合約金額為每年500萬到2,000萬英鎊。

Kevin Outterson估計，一項強到足以恢復商業可行性的全球拉力誘因，每款藥每年需要約2.2億到4.8億美元，持續10年，最佳估計值約為每年3.1億美元，由世界上的富裕國家共同分攤。NHS的合約每年最多支付1,000萬英鎊，約合1,300萬美元。

單獨來看，英國的付款只占全球總額的一小部分。Outterson認為這算是公平的貢獻，但前提是其他富裕國家也付出各自的份額。

在美國，《PASTEUR法案》（Pioneering Antimicrobial Subscriptions to End Upsurging Resistance，意為「以開創性抗微生物藥物訂閱制遏止抗藥性升高」）在2026年2月再度提交國會。法案將建立聯邦訂閱合約，每款藥每年7,500萬到3億美元，與銷售量脫鉤，經費由美國衛生及公共服務部支應，總成本約60億美元。一項經濟估算認為，把減少的醫療支出和避免的死亡算進去，30年內每花1美元可換回28美元。自2020年以來，這項法案以各種版本提出，卻從未進入院會表決。

歐盟走得更遠。歐盟的藥品改革方案在2026年3月獲會員國背書，並於9月由歐盟理事會正式通過，待歐洲議會最終批准後，將設立可轉讓的獨占權憑證。優先抗生素的開發者可額外獲得一年的法規資料保護期，可用在另一款更賺錢的藥物上（前提是該藥上市頭4年，每年在歐盟的銷售額都低於4.9億歐元），也可以一次性賣給另一家公司。無國界醫生反對這種憑證，理由是它把開發成本轉嫁給需要那些其他藥物的病人。

這些措施至今沒有一項大規模實施，原因本身就是一個結構性問題。抗生素是全球公共財。一款由美國政府出資、透過《PASTEUR法案》訂閱制開發出來的新抗生素，可能經由出口、授權協議，最終再透過學名藥生產，送到法國、德國、日本、孟加拉等地的病人手上。沒有任何一個國家能獨享其投資的全部價值。公共財典型的集體行動邏輯在此適用：每個國家都有誘因讓別人出錢開發，自己坐享成果。早在15年多以前，Aaron Kesselheim和Kevin Outterson就已經提出這個論點，並提議以新的財務誘因來因應。

《PASTEUR法案》的訂閱制可以很快獎勵最近獲准的藥物，但從早期探索階段吸引進來的新藥，要花10到15年才能送到病人手上。按目前的趨勢，預計2025年到2050年間，抗微生物藥物抗藥性將直接造成3,900萬人死亡。改善嚴重感染的照護、提高抗生素的可及性，同期可避免9,200萬人死亡；而光是一條針對革蘭氏陰性菌的新藥研發管線，就能避免1,100萬人死於抗藥性。

失敗的輪廓

Achaogen的藥有效，也找不到明顯的罪魁禍首，這家公司卻沒能活下來。要治療2035年抗藥性感染所需的藥物，現在就必須進入開發階段，但開發它們沒有任何商業誘因；能創造這種誘因的《PASTEUR法案》，至今尚未通過。能讓抗藥性時鐘走慢一點的全球農業抗生素改革，依循的是政治時程，與生物學的時程毫無關聯。

zoliflodacin屬於新類別、擁有新機制，是由一個非營利組織推過終點線，並在2025年12月獲准用於一種細菌感染。其餘所有藥物的研發管線，仍然受制於那套摧毀了Achaogen的市場邏輯。

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圖片與媒體來源

抗生素抗藥性測試；左側培養皿中的細菌對白色紙錠所含的抗生素敏感，右側的細菌則對其中大多數抗生素具有抗藥性。- Wikipedia

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